ПОЛИТРАВМА / POLYTRAUMA

• Главная
• О журнале
• Вход
• Регистрация
• Поиск
• Новости
• Статистика

ПАТОЛОГИЯ ТАЗОБЕДРЕННЫХ СУСТАВОВ У ПАЦИЕНТОВ С RPL13-АССОЦИИРОВАННОЙ СПОНДИЛОЭПИМЕТАФИЗАРНОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ: РЕЗУЛЬТАТ АНАЛИЗА СЕРИИ СЛУЧАЕВ И ПРИНЦИПЫ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ С БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГГА — КАЛЬВЕ — ПЕРТЕСА

Кенис В.М., Мельченко Е.В., Шабалдин Н.А., Маркова Т.В., Городилова Д.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии имени Г.И. Турнера» Минздрава России, г. Санкт-Петербург, Россия,
ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Кемерово, Россия,
ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», г. Москва, Россия

Скелетные проявления редких системных наследственных заболеваний включают нарушение роста, деформации костей, аномальный паттерн энхондральной оссификации. Достижения современной молекулярной генетики значительно упростили постановку диагноза [1]. Тем не менее во всем мире наблюдается значительный временной разрыв между первыми клиническими проявлениями болезни и подтверждением диагноза наследственного заболевания лабораторными методами [2]. Одной из основных причин этого разрыва является низкая настороженность клиницистов в отношении редких заболеваний, приводящая к неверной интерпретации ранних проявлений заболеваний и, соответственно, позднему направлению на генетическое обследование. Многие проявления системных заболеваний скелета могут быть «масками» более частых и более изученных врожденных и приобретенных заболеваний [3].
Болезнь Легга — Кальве — Пертеса (БЛКП) относится к «классическим» ортопедическим заболеваниям детского возраста. В отличие от системных дисплазий скелета, при которых доказанные генетические нарушения могут сопровождаться широким спектром клинических проявлений, при БЛКП, напротив, этиология и патогенез заболевания остаются неизвестными при достаточно стереотипной клинико-рентгенологической картине [4]. Существует большое количество исследований, предполагающих в качестве этиологического фактора заболевания врожденные, в том числе генетические, факторы [5]. Однако единой концепции, позволяющей объяснить все основные проявления болезни, прогнозировать ее течение и предупреждать осложнения на сегодняшний день не существует.
Изучение типичных вариантов течения заболеваний скелета может привести к описанию новых комбинированных фенотипов, которые в дальнейшем находят объяснение едиными патогенетическими причинами, а также подтверждение их генетической природы [6]. Патология крупных суставов наиболее характерна для системных дисплазий скелета, включающих поражение эпифизов: множественных эпифизарных дисплазий и спондилоэпиметафизарных дисплазий (СЭМД). Эпифизарные дисплазии достаточно хорошо изучены и описаны в литературе [7], тогда как СЭМД, которые встречаются значительно реже, вызывают большие (даже по меркам редких болезней) диагностические трудности [8].
Среди недавно описанных в качестве отдельного генетического синдрома вариантов СЭМД особый интерес ортопедов вызывает вариант, ассоциированный с патогенными вариантами в гене RPL13, что связано с обширным спектром деформаций опорно-двигательного аппарата, которые могут быть «масками» ортопедических заболеваний: дисплазии тазобедренных суставов, БЛКП, сколиоза и др. [9].
Исследования показали, что патогенные варианты в гене RPL13 приводят к широкому спектру ортопедических нарушений у детей, что позволило нам тщательно проанализировать большую базу данных пациентов с подозрением на наследственные заболевания скелета, которым при рутинном клинико-генетическом обследовании диагноз не был подтвержден. В результате нами была диагностирована группа пациентов (7 пациентов в 4 семьях), которым диагноз подтвержден молекулярно-генетически. Опубликованные результаты этого исследования показали, что ортопедические проявления были первыми клиническими признаками заболевания, имели прогрессирующей характер и приводили к значительным функциональным нарушениям [10]. Однако проведенное нами ранее исследование не включало детального анализа нарушений со стороны тазобедренных суставов, которые при этом были констатированы у всех пациентов. Таким образом, мы предположили, что систематизация данных о патологии тазобедренных суставов у детей с RPL13-ассоциированной СЭМД (RPL13-СЭМД) позволит повысить настороженность врачей, в первую очередь детских травматологов-ортопедов, в отношении возможных системных причин ортопедической патологии для предупреждения несвоевременной диагностики и необоснованного вмешательства.
Целью исследования было выявление характерных проявлений патологии тазобедренных суставов у детей с RPL13-СЭМД и определение возможности их дифференциальный диагностики с БЛКП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен ретроспективный анализ рентгенограмм тазобедренных суставов и медицинской документации 7 пациентов с подтвержденным диагнозом RPL13-СЭМД.
Для молекулярно-генетических исследований собраны образцы крови у больных пациентов. Геномная ДНК была выделена стандартными методами. Для подготовки образцов использовался метод селективного захвата, нацеленный на кодирующие области 19 396 генов (набор Illumina TruSeq® Exome Kit и панель IDT xGen® Exome Research Panel). Первичная обработка данных секвенирования проводилась с использованием стандартного автоматизированного алгоритма анализа данных, предоставленного компанией Illumina и доступного по адресу: https://basespace.illumina.com. Анализ ДНК проводился на генетическом анализаторе DNBSEQ-T7 с использованием парного секвенирования с длиной прочтения 150 bp (PE150). Для подтверждения выявленных нуклеотидных вариантов проведено секвенирование по Сэнгеру с использованием генетического анализатора ABI Prism 3500xl (Applied Biosystems). Последовательности праймеров подобраны согласно референсной последовательности целевых участков гена RPL13 (NM_000977.4). Для оценки популяционных частот выявленных вариантов использована выборка проекта The Genome Aggregation Database v. 2.1.1.
Рентгенография выполнялась на различных этапах диагностики и в процессе лечения пациентов. Для анализа были доступны рентгенограммы тазобедренных суставов всех пациентов в прямой проекции. Учитывая двусторонний, симметричный характер поражения, выполняли анализ рентгенологических параметров как правого, так и левого тазобедренных суставов.
Так как частым дифференциальным диагнозом RPL13-СЭМД являлась БЛКП, осуществлен сравнительный анализ рентгенологических проявлений RPL13-СЭМД, которые были выявлены в ходе настоящего исследования, с типичными рентгенологическими признаками, сопровождающими течение БЛКП, представленными в литературе.
При анализе рентгенограмм пациентов с RPL13-СЭМД оценивались следующие параметры:

Параметры проксимального отдела бедра:
- шеечно-диафизарный угол (ШДУ) в градусах;
- длина шейки бедра (нормальная, укороченная, удлиненная);
- форма и размер эпифиза (соотношение высоты и ширины эпифиза, соотношение ширины эпифиза и шейки бедра).

Параметры вертлужной впадины:
- угловые параметры дисплазии (ацетабулярный индекс, угол Шарпа);
- оссификация впадины (нормальная, нарушенная).

Нарушение соотношений в суставе:
- вариант по классификации Садофьевой;
- индекс миграции.

Количественные признаки (ангулометрические параметры, индекс миграции) для каждой рентгенограммы рассчитывались тремя специалистами из состава авторского коллектива, для расчета использовалось среднее значение трех показателей. Качественные признаки (отнесение случая к той или иной градации по использованным признакам и классификациям) обсуждались и принимались консенсусно тремя специалистами из авторского коллектива.
Статистическую обработку результатов осуществляли средствами стандартного статистического пaкeтa Statistica 10, Microsoft Excel. Средние показатели представлены как М ± SD, где М — среднее, SD — стандартное отклонение. Для качественных признаков проводили частотный анализ показателей (%). При оценке рентгенологических и клинических проявлений RPL13-СЭМД и БЛКП применялся метод описательной статистики, проведено сравнение по наличию признаков, где «+/–» — признак может отсутствовать, «+» — слабо выраженный признак, «++» — признак является постоянным, умеренно выражен, «+++» — ярко выраженный признак.
Исследование проведено в соответствии с рекомендациями «Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации» и одобрено локальными этическими комитетами ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» (протокол № 2024-2 от 08.04.2024 г.) и ФГБУ «НМИЦ детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера» Минздрава России (протокол № 1 от 25.09.2025 г.). Авторы получили письменное информированное добровольное согласие пациентов (и/или законных представителей пациентов) на проведение молекулярно-генетического тестирования образцов крови и публикацию персональных данных, в том числе фотографий, в научном журнале, включая его электронную версию.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Данные, полученные в результате анализа рентгенограмм 7 пациентов (14 суставов) с RPL13-СЭМД представлены в таблице 1.

Таблица 1. Рентгенологические параметры тазобедренных суставов у детей 

Выявлено, что пациенты с RPL13-СЭМД демонстрировали тенденцию к уменьшению ШДУ (coxa vara), относительному расширению и уменьшению длины шейки бедра (coxa breva). Параллельно с этим определялась общая картина дисплазии и нарушения оссификации вертлужной впадины.
Наиболее значительные изменения, отражающие дефект энхондрального формирования костей у пациентов с RPL13-СЭМД, отмечены со стороны эпифиза головки бедренной кости. Типичный для RPL13-СЭМД паттерн характеризовался уменьшением размера ядра оссификации, снижением его высоты, фрагментацией и деформацией. Изменения в большинстве случаев носили двусторонний характер. У всех пациентов, у которых имелась возможность анализа динамики рентгенологических параметров, отмечено прогрессирующее течение большинства изменений (как рентгенометрических, так и качественных). Типичные изменения со стороны тазобедренных суставов у пациентов с RPL13-СЭМД представлены на рисунке.
 

Рисунок. Типичные изменения на рентгенограммах тазобедренных суставов у пациентов с спондилоэпиметафизарной дисплазией, ассоциированной с патогенными вариантами в гене RPL13

    

 a) передне-задняя рентгенограмма тазобедренных суставов пациента (5 лет): уменьшение шеечно-диафизарного угла (черные линии), увеличение ацетабулярного индекса (белые линии), микроэпифиз справа (белая стрелка), фрагментация эпифиза слева (красная стрелка); b) передне-задняя рентгенограмма тазобедренных суставов пациента (7 лет): микроэпифиз справа (черная стрелка), фрагментация эпифиза слева (красная стрелка), неравномерная оссификация дна вертлужной впадины (белая стрелка), короткая шейка бедра (желтая стрелка); c) передне-задняя рентгенограмма тазобедренных суставов пациента (9 лет): фрагментация эпифиза справа (белая стрелка), снижение высоты эпифиза слева (красная стрелка), короткая шейка бедра (черная стрелка), экструзионный подвывих за счет латеральной миграции (желтая стрелка), шеечно-диафизарного углол нормальный (черные линии)

При анализе предоставленной медицинской документации пациентов, выполненной до постановки генетического диагноза, у 5 из 7 человек на основании сочетания клинических данных был установлен диагноз БЛКП, в том числе 4 пациентам назначены те или иные консервативные методы лечения, применяющиеся при БЛКП, в частности постельный режим и исключение осевой нагрузки, манжеточное вытяжение, абдукционные шины. Родителям было предложено хирургическое лечение, что и являлось поводом к обращению в ФГБУ «НМИЦ детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера» Минздрава России, где проведено более углубленное обследование, завершившееся постановкой диагноза системного наследственного заболевания скелета.

ОБСУЖДЕНИЕ

Наше исследование продемонстрировало значительную частоту патологии тазобедренных суставов у детей с RPL13-СЭМД, а также широкий спектр их рентгенологических вариантов. Рентгенологическая семиотика патологии тазобедренных суставов при данном заболевании включала варусную деформацию проксимального отдела бедренной кости, диспластическое формирование вертлужной впадины, но наиболее частыми были проявления со стороны паттерна энхондрального формирования и оссификации головки и шейки бедренной кости, которые имели неспецифический характер и проявлялись признаками, описанными как при ненаследственных заболеваниях (в том числе БЛКП), так и при других наследственных заболеваниях скелета, в частности множественной эпифизарной дисплазии. Эти находки свидетельствуют о вероятных общих звеньях патогенеза, которые характеризуют как собственно процессы энхондрального костеобразования, так и типичные варианты его нарушений. Как показало наше исследование, наиболее частыми предположительными диагнозами на этапе обследования, установленными на основании клинико-рентгенологических данных, были дисплазия тазобедренных суставов и БЛКП. При этом именно дифференциальная диагностика с БЛКП вызывала наибольшие затруднения, а рентгенологические нарушения, позволившие заподозрить БЛКП, были наиболее постоянными признаками заболевания, что говорит о необходимости большей диагностической настороженности в отношении системного заболевания скелета при выявлении данных признаков. Нами суммированы основные рентгенологические и клинические признаки, характерные для RPL13-СЭМД, полученные в ходе настоящего исследования, а также типичные рентгенологические признаки БЛКП, обобщенные по данным литературы [4, 11] (табл. 2).

Таблица 2. Сравнение основных рентгенологических и клинических признаков болезни Легга — Кальве — Пертеса (БЛКП) и спондилоэпиметафизарной дисплазии, ассоциированной с патогенными вариантами в гене RPL13 (RPL13-СЭМД)

Согласно приведенным данным, каждый в отдельности из рентгенологических признаков может наблюдаться и при БЛКП, и при наследственных заболеваниях скелета. Таким образом, невозможно определить патогномоничные рентгенологические симптомы, которые позволили бы установить или опровергнуть данный диагноз на основании рентгенограмм. Выявление признаков БЛКП само по себе на сегодняшнем этапе развития медицины не должно ограничивать сферу дополнительного диагностического поиска [11].
Несколько парадоксальная ситуация сложилась в области диагностики заболеваний скелета у детей. С одной стороны, имеется значительный диагностический успех молекулярно-генетических методов исследования и возможность быстрой и точной диагностики редких заболеваний скелета, а также значительной прогресс в понимании патогенеза скелетных проявлений при этих заболеваниях [12, 13]. С другой стороны, «классические» ортопедические заболевания с более чем столетней историей изучения, такие как БЛКП, до сих пор во многом остаются загадкой для ученых и клиницистов. Возможности диагностики этого заболевания все еще ограничены клиническим и рентгенологическим методами, незначительно отличающимися от используемых в начале 20-го века — эпохи, в которую заболевание было описано. Учитывая это, при выявлении признаков, характерных для БЛКП, клиницистам необходимо проводить дифференциальную диагностику с другими заболеваниями скелета, в том числе наследственными системными дисплазиями. При атипичном течении БЛКП, двустороннем симметричным характере патологии, сочетании клинико-рентгенологических признаков БЛКП с низкорослостью, другими деформациями опорно-двигательного аппарата, а также при предположительном семейном характере болезни необходимо расширить зону диагностического поиска, включив в нее наследственные заболевания скелета, в том числе RPL13-СЭМД. При этом СЭМД является одной из категорий дифференциально-диагностического поиска. Возможно, изучение патогенеза наследственных системных заболеваний скелета позволит приблизиться к пониманию патогенеза БЛКП и в конечном итоге — к разгадке вековой головоломки — ее этиологии.
Наше исследование имеет ряд ограничений. В первую очередь, это небольшое количество пациентов. Данное ограничение следует считать весьма относительным, принимая во внимание редкий характер RPL13-СЭМД. В то же время расширение знаний о редких болезнях скелета на примере RPL13-СЭМД уже сейчас свидетельствует о том, что их истинная частота может быть существенно более высокой.
Ретроспективный характер исследования также является определенным ограничением, однако необходимо учесть, что все ортопедические проявления у пациентов с RPL13-СЭМД — приобретенные и развиваются постепенно после рождения ребенка. По этой же причине (ретроспективного характера) в нашем исследовании не было контрольной группы пациентов с болезнью Пертеса, а сравнительный анализ проводился с данными литературы. Следует отметить сложность адекватного подбора клинической группы сравнения в связи с тем, что закономерности энхондрального формирования тазобедренных суставов при RPL13-СЭМД мало изучены, и использование в качестве критерия соответствия хронологического возраста затруднительно. Дальнейшие работы, а также проведение исследования в формате «случай — контроль» позволят преодолеть данное затруднение. Нами не анализировались данные других визуализирующих исследований (магнитно-резонансной, компьютерной томографии). В дальнейшем при расширении выборки целесообразно будет провести подобное изучение.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

RPL13-ассоциированная СЭМД отражает общие закономерности патологии опорно-двигательного аппарата при наследственных заболеваниях скелета, демонстрируя различные нарушения энхондрального формирования костей, их вторичные деформации, которые могут приводить в том числе к возникновению деформирующего остеоартроза. Своевременная дифференциальная диагностика и генетическое тестирование позволяют установить правильный диагноз, оценить прогноз течения заболевания и избежать необоснованных вмешательств. В отсутствие четких критериев дифференциальной диагностики RPL13-СЭМД и БЛКП общая орфанная настороженность клиницистов, в том числе травматологов-ортопедов, требуется в случаях атипичного течения БЛКП, а также при ее сочетании с другой патологией опорно-двигательного аппарата.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1.    Guo MH, Shen Y, Walvoord EC, Miller TC, Moon JE, Hirschhorn JN, et al. Whole exome sequencing to identify genetic causes of short stature. Horm Res Paediatr. 2014;82(1):44-52. DOI: 10.1159/000360857
2.    Faye F, Crocione C, Anido de Peña R, Bellagambi S, Escati Peñaloza L, Hunter A, et al. Time to diagnosis and determinants of diagnostic delays of people living with a rare disease: results of a Rare Barometer retrospective patient survey. Eur J Hum Genet. 2024;32:1116–1126.  DOI: 10.1038/s41431-024-01604-z
3.    Daşar T, İmren G, Yıldız AE, Demir GÜ, Utine GE, Yılmaz G, Kiper PÖŞ. Recognizing multiple epiphyseal dysplasia in children presenting with joint pain: a commonly overlooked skeletal dysplasia. Eur J Pediatr. 2025;184(6):350. DOI: 10.1007/s00431-025-06176-8
4.    Kozhevnikov OV, Lysikov VA, Ivanov AV. Legg-Calve-Perthes disease: etiology, pathogenesis, diagnosis and treatment. NN. Priorov Journal of Traumatology and Orthopedics. 2017; 24(1):77-87. DOI: 10.17816/vto201724177-87 Russian (Кожевников О. В., Лысиков В. А., Иванов А. В. Болезнь Легг - Кальве - Пертеса: этиология, патогенез, диагностика и лечение // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. 2017; Т. 24. №1. C. 77-87. DOI: 10.17816/vto201724177-87)
5.    Sleem B, Abdul Khalek J, Kanbar K, Bitar E, Castaneda P, Masrouha K. Genetics and Epigenetics of Legg-Calvé-Perthes Disease. JBJS Rev. 2025;13(3). DOI: 10.2106/JBJS.RVW.24.00209
6.    Faviez C, Chen X, Garcelon, N, Neuraz A, Knebelmann B, Salomon R,  et al. Diagnosis support systems for rare diseases: a scoping review. Orphanet J Rare Dis 2020;15:94.  DOI: 10.1186/s13023-020-01374-z/
7.    Markova T, Kenis V, Melchenko E, Alieva A, Nagornova T, Orlova A, et al. Clinical and genetic characteristics of multiple epiphyseal dysplasia type 4. Genes (Basel). 2022;13(9):1512. DOI: 10.3390/genes13091512
8.    Cormier-Daire V. Spondylo-epi-metaphyseal dysplasia. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008;22(1):33-44. DOI: 10.1016/j.berh.2007.12.009
9.    Isidor B, Geffroy L, de Courtivron B, Le Caignec C, Thiel CT, Mortier G, et al. A new form of severe spondyloepimetaphyseal dysplasia: clinical and radiological characterization. Am. J. Med. Genet. 2013;161A: 2645–2651. DOI:10.1002/AJMG.A.36132
10.    Gorodilova D, Dadali E, Kenis V, Melchenko E, Akimova D, Bulakh M, et al. Beyond the known: expanding the clinical and genetic spectrum of rare RPL13-Related spondyloepimetaphyseal dysplasia. Int J Mol Sci. 2025; 26(14):6982. DOI: 10.3390/ijms26146982
11.    Kozhevnikov AN, Barsukov DB, Gubaeva AR. Legg–Calvé–Perthes disease presenting with osteoarthritis: Mechanisms of the development and prospects of conservative therapy using bisphosphonates. Pediatric Traumatology, Orthopaedics and Reconstructive Surgery. 2023;11(3):405-416. DOI: 10.17816/PTORS456498 Russian (Кожевников А. Н., Барсуков Д. Б., Губаева А. Р. Болезнь Легга – Кальве – Пертеса, протекающая с признаками остеоартрита: механизмы возникновения и перспективы консервативной терапии с применением бисфосфонатов // Ортопедия, травматология и восстановительная хирургия детского возраста. 2023. Т. 11, №3. C. 405-416. doi: 10.17816/PTORS456498)
12.    Markova TV, Kenis VM, Melchenko EV, Demina NA, Gundorova P, Nagornova TS, Dadali EL. Clinical and genetic characteristics and orthopedic manifestations of the Saul–Wilson syndrome in two Russian patients. Pediatric Traumatology, Orthopaedics and Reconstructive Surgery. 2020;8(4):451-460. DOI: 10.17816/PTORS33826 Russian (Маркова Т. В., Кенис В. М., Мельченко Е. В., Демина Н. А., Гундорова П., Нагорнова Т. С. И др. Клинико-генетические характеристики и ортопедические проявления синдрома Саула – Вильсона у двух российских больных // Ортопедия, травматология и восстановительная хирургия детского возраста. 2020. Т. 8, №4. C. 451-460. DOI: 10.17816/PTORS33826)
13.    Gorodilova DV, Markova TV, Kenis VM, Melchenko EV, Akinshina AD, Ogorodova NY, et al. Clinical, genetic, and orthopedic characteristics of large group of patients with diastrophic dysplasia. Pediatric Traumatology, Orthopaedics and Reconstructive Surgery. 2024;12(1):29-41. DOI: 10.17816/PTORS626039 Russian (Городилова Д. В., Маркова Т. В., Кенис В. М., Мельченко Е. В., Акиньшина А. Д., Огородова Н. Ю., и др. Клинико-генетические и ортопедические характеристики выборки пациентов с диастрофической дисплазией // Ортопедия, травматология и восстановительная хирургия детского возраста. - 2024. Т. 12, №1. C. 29-41. DOI: 10.17816/PTORS626039)

Ссылки

• На текущий момент ссылки отсутствуют.