ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ СТАТУС ЛОКАЛЬНОЙ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ ПРИ ВЗРЫВНОЙ ТРАВМЕ И ЕГО ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ КОРРЕКЦИЯ

Шперлинг И.А., Шулепов А.В., Баженов М.В., Коуров А.С., Ростовцев С.О., Шперлинг Н.В., Виноградов М.В.

ФГБУ «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» МО РФ, ГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе», Санкт-Петербург, Россия

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ СТАТУС ЛОКАЛЬНОЙ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ ПРИ ВЗРЫВНОЙ ТРАВМЕ И ЕГО ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ КОРРЕКЦИЯ

Взрывная травма является результатом воздействия на организм человека высокоэнергетических механизмов, вызывающих глубокие и обширные повреждения тканей, в значительной степени ограничивающие диапазон лечебных мероприятий и возможности восстановительного лечения. Актуальность данного вида боевой хирургической патологии в течение последних пяти лет приобрела новый виток в связи с продолжающимися локальными военными конфликтами, терроризмом и повреждениями, полученными при трудовой деятельности [1, 2].
У данной категории пострадавших закономерно возникает первичный или вторичный дефект кожных покровов и подлежащих тканей, что во многом определяет характер течения раневого процесса [3]. Тактика лечения травматических дефектов мягких тканей заключается в открытом ведении раны вплоть до полного ее заживления вторичным натяжением. Результатом вторичного заживления раны является развитие хронической раневой инфекции, формирование грубых рубцов и контрактур [4]. Помимо дефектов мягких тканей, возникающих непосредственно после взрывной травмы или после ее оперативного лечения, еще могут формироваться раневые дефекты в отдаленном посттравматическом (послеоперационном) периоде, которые в основном обусловлены нарушением микроциркуляции и расстройством окислительного метаболизма в тканях [5-7].
Последнее десятилетие одним из перспективных методов лечения острых и хронических патологических процессов, обусловленных нарушением локального микрокровотока и трофики тканей, является применение препаратов с антигипоксантным действием [8, 9]. Одним из них является депротеинизированный гемодериват крови телят (ДПГ), относящийся к клинико-фармакологической группе препаратов активирующих обмен веществ, который улучшает трофику тканей и стимулирует процесс регенерации за счет антигипоксического и антиоксидантного действий [10]. ДПГ имеет высокую эффективность при сосудистых и метаболических нарушениях головного мозга, заболеваниях периферических (артериальных и венозных) сосудов, травмах, диабетической полинейропатии и трофических поражениях мягких тканей [11, 12]. Доказана высокая эффективность локального введения водного раствора ДПГ для коррекции микрореологических и метаболических нарушений при травматической ишемии мышц [9]. В связи с этим представляется важным исследование эффективности локального паравульнарного введения ДПГ при повреждении мягких тканей в результате комбинированного воздействия факторов взрыва.
Цель исследования – оценить влияние локального внутримышечного введения депротеинизированного гемодеривата крови телят на микроциркуляцию и метаболизм скелетных мышц области повреждения при экспериментальной взрывной травме конечности.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследования проведены в лаборатории Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины Министерства обороны РФ (ФГБУ «ГНИИИ ВМ» МО РФ) на 70 половозрелых крысах-самцах линии Вистар возрастом 4-4,5 мес. и весом 320 ± 20 г, выращенных в питомнике «Рапполово» (Ленинградская область, Россия). До начала эксперимента все животные проходили карантин в течение 14 суток. Исследование одобрено локальным Комитетом по этике ФГБУ «ГНИИИ ВМ» МО РФ (протокол № 13 от 22.06.2020 г.), проведено в соответствии с Директивой 2010/63/ЕС.
Все животные были разделены на 3 группы: основную (n = 30), группу сравнения (n = 30) и интактную (n = 10). Моделирование взрывной раны осуществляли по оригинальной патентованной методике (Патент RU2741238), разработанной в ФГБУ «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» МО РФ [13]. Последовательность моделирования взрывной раны включала этапы: обезболивание; подготовка места повреждения; установка петарды в межмышечное пространство бедра задней (тазовой) конечности животного; приведение петарды в действие путем поджога запала. Через 1 час после нанесения взрывной раны животным основной группы и группы сравнения проведена первичная хирургическая обработка (ПХО), включавшая в себя остановку кровотечения, удаление инородных тел и нежизнеспособных тканей с последующим наложением асептической повязки на рану. Через 3 часа после нанесения повреждения крысам основной группы внутримышечно перифокально инъекционным способом в виде «обкалывания» вводили водный раствор депротеинизированного гемодеривата крови телят (препарат «Актовегин»™ производства «Такеда Фармасьютикалс», Россия) в общем объеме 0,2 мл (концентрация препарата 40 мг/мл). Животным группы сравнения аналогичным способом вводили 0,9 % раствор натрия хлорида в том же объеме (рис. 1а). В течение 7 суток все животные основной группы и группы сравнения получали стандартное лечение: ежедневно проводили перевязку раны с использованием мази для наружного применения «Левомеколь», внутримышечно вводили раствор гентамицина сульфат в дозе 5 мг/кг/сут. в конечность, противоположную поврежденной, в соответствии с рекомендациями национального руководства по военно-полевой хирургии [14]. Гибели животных в исследуемых группах не выявлено.
Через 7, 14 и 28 суток после нанесения травмы у крыс проводили оценку микроциркуляции и окислительного метаболизма в скелетных мышцах области повреждения с помощью лазерного анализатора кровотока «ЛАКК-М» (НПП «Лазма», Россия). Животных предварительно наркотизировали смесью золетила и ксилазина (внутримышечно по 10 мг/кг массы животного каждого препарата соответственно). Затем удаляли кожный лоскут шириной 5-7 мм вокруг взрывной раны бедра крысы до слоя мышц, обрабатывали раневую поверхность стерильной салфеткой, смоченной 0,9 % раствором натрия хлорида, устанавливали измерительный зонд паравульнарно, отступив на 1-2 мм от края раны, на хвосте фиксировали датчик пульсоксиметра (рис. 1b).

Рисунок. Способ введения исследуемых препаратов (а) и измерение параметров микроциркуляции в мышце области повреждения (b)

 

Состояние микроциркуляции и потреблениякислорода в поврежденных мышцах оценивали методом лазерной доплеровской флоуметрии (ЛДФ) и оптической тканевой оксиметрии (ОТО). С помощью ЛДФ оценивали интенсивность микрокровотока по показателям постоянной (М, пф. ед.) и переменной (σ, пф. ед.) составляющей перфузии, значению коэффициента вариации (Kv), который рассчитывается в программе прибора по формуле: Kv (%) = σ / М × 100. Коэффициент Kv отражает состояние микрокровотока в исследуемой ткани, а его увеличение свидетельствует об улучшении микроциркуляции в основном за счет увеличения σ в результате активации нейрогенного, миогенного и эндотелиального механизмов модуляции тканевого кровотока.
Методом ОТО измеряли значение показателя сатурации кислородом крови в микроциркуляторном русле зондируемой биоткани (SO2, %), а в программе прибора рассчитывали индекс перфузионной сатурации кислорода в микрокровотоке по формуле: Sm (усл. ед.) = SO2 / M. Значение Sm характеризует взаимосвязь между перфузией и количеством неиспользованного кислорода тканями, а его увеличение свидетельствует об уменьшении потребления кислорода тканями. Этим же методом определяли уровень кислородной сатурации артериальной крови (SpO2, %), с последующим программным расчетом по формуле индекса удельного потребление кислорода в ткани: U (усл. ед.) = SpO2 / SO2. Значение U показывает общее количество кислорода, потребленного тканями на единицу объема циркулирующей крови, а его увеличение свидетельствует об активном захвате кислорода тканями.
Оценка метаболического статуса тканей осуществлялась методом лазерной флуоресцентной диагностики (ЛФД), с помощью которого получали данные амплитуды флуоресценции окислительного (АФАД, усл. ед.) и восстановительного (АНАДН, усл. ед.) природных коферментов никотинамидадениндинуклеотида (НАДН) и флавинадениндинуклеотида (ФАД), которые играют важную роль в клеточном энергообмене. По интенсивности флуоресценции этих коферментов можно судить о метаболическом статусе тканей. На основании полученных значений НАДН и ФАД в ручном режиме рассчитывали флуоресцентный показатель потребления кислорода по формуле: ФПК, усл. ед. = АНАДН / АФАД. При интерпретации данных учитывали тот факт, что основная масса ФАД образуется при окислительном фосфорилировании с участием кислорода, а НАДН – при анаэробном гликолизе. Для комплексной оценки состояния микроциркуляции, потребления кислорода тканями, а также их метаболической активности в ручном режиме по формуле рассчитывали показатель эффективного кислородного обмена: ЭКО, отн. ед. = М × U × ФПК. Увеличение значений показателей ФПК и ЭКО свидетельствовало о повышении потребления кислорода скелетными мышцами и активации окислительно-восстановительных процессов в них [15]. В качестве нормы использовали данные, полученные у интактных животных.
Статистический анализ результатов исследования. Полученные данные обработаны с помощью пакета прикладных программ Мicrosoft Excel 2013 и последующей их обработкой в среде программы Statistica 10.0 корпорации StatSoft Inc. (США). После проверки гипотезы на нормальность с помощью критериев Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка рассчитывали медиану (Me) и верхний/нижний квартили (LQ-UQ), при сравнении данных использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни; различия между величинами считали достоверными, если вероятность их тождества оказывалась менее 5 % (p < 0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Взрывная травма задней конечности животных приводила к нарушению микроциркуляции в скелетных мышцах области повреждения. Так, через 7 суток после травмы коэффициент Kv в мышцах у животных контрольной группы был снижен в среднем на 18,2 % (р = 0,005) относительно интактных крыс. При дальнейшем наблюдении коэффициент Kv повышался, но к исходу периода наблюдения был на 9,1 % меньше (р = 0,004) значений у интактных животных. Локальное паравульнарное введение ДПГ в соответствующие сроки сопровождалось достоверным увеличением Kv на 4,4-7,0 % (р < 0,05) относительно животных в контрольной группе.
Нарушение микроциркуляции у крыс с экспериментальной взрывной травмой конечности контрольной группы сопровождалось снижением потребления кислорода тканями. Показатель Sm в мышцах крыс на протяжении 7-14-х суток был повышен на 48,3-68,9 % (р < 0,05) по сравнению с интактными животными. В последующие сроки исследования показатель Sm оставался повышенным на 24,1 % (р = 0,006) относительно значений у интактных крыс. Локальное введение ДПГ способствовало снижению Sm в период 7-14-х суток на 16,3-23,3 % (р < 0,05), по сравнению с животными контрольной группы, с последующим его восстановлением до нормальных значений к 28-м суткам. В ходе наблюдения отмечалась противоположная динамика показателя U относительно показателя Sm. Значение U у животных контрольной группы во все сроки наблюдения снижалось на 27,3-39,4 % (р < 0,05) по сравнению с интактными. Применение ДПГ способствовало увеличению U на 13,6-35,0 % (р < 0,05) относительно животных контрольной группы в течение всего периода наблюдения (7-28-е сутки). Полного восстановления U к значениям у интактных животных не выявлено (табл. 1).

Таблица 1. Показатели микроциркуляции и потребления кислорода в области повреждения мышц бедра у крыс после однократного локального введения раствора ДПГ через 3 ч после нанесения взрывной раны (Mе (LQ;UQ))

Группы исследования

Срок наблюдения после введения препаратов, сутки

Kv,
%

Sm,
усл. ед./c.u.

U,
усл. ед./c.u.

Интактная группа
(n = 10)

13.2
(13.1; 13.6)

2.9
(2.7; 3.0)

3.3
(3.0; 3.4)

(n = 10)

Основная группа (депротеинизированный гемодериват крови телят)
(n = 30)

7

11.31,2
(11.0; 11.5)

4.11,2
(4.0; 4.2)

2.71,2
(2.7; 2.8)

(n = 10)

14

12.81,2
(12.1; 13.0)

3.31,2
(3.2; 3.4)

2.51,2
(2.4; 2.6)

(n = 10)

28

12.71,2
(12.3; 13.1)

2.92
(2.7; 3.0)

2.91,2
(2.8; 3.1)

(n = 10)

Контрольная группа

(0,9% раствор натрия хлорида)

(n = 30)

7

10.81
(10.4; 11.0)

4.91
(4.7; 5.1)

2.01
(1.8; 2.1)

(n = 10)

14

11.91
(11.5; 12.1)

4.31
(4.1; 4.6)

2.21
(2.0; 2.3)

(n = 10)

28

12.01
(11.8; 12.3)

3.61
(3.4; 3.7)

2.41
(2.2; 2.5)

(n = 10)

Примечание: 1р < 0,05 – различия с показателями у интактных животных; 2р < 0,05 – различия с показателями у животных контрольной группы; Kv – коэффициент вариации; Sm – перфузионная сатурация кислорода в микрокровотоке; U – индекс удельного потребления кислорода тканями; Mе – медиана; LQ/UQ – верхний/нижний квартили; n–количество животных.

Экспериментальная взрывная травма приводила к нарушению окислительно-восстановительных процессов в мышцах области повреждения, что отражалось на динамике флуоресцентного показателя потребления кислорода (ФПК) и показателя эффективного кислородного обмена (ЭКО).
Через 7 суток после взрывной травмы наблюдалось снижение ФПК на 44,8 % (р = 0,003) по сравнению с интактными животными. В последующие сроки (14-28-е сутки) отмечалось восстановление ФПК, который к исходу периода наблюдения составил 1,84 (1,78; 1,87) усл. ед., что на 25,8 % (р = 0,008) ниже значений интактных крыс. Локальное перифокальное введение ДПГ приводило к достоверному увеличению ФПК в мышцах области повреждения (на 63,5-74,2 %, при р ≤ 0,05) относительно животных контрольной группы во все сроки наблюдения. Достоверных различий показателя ФПК в основной и интактной группах через 14-28 суток не наблюдалось, что свидетельствовало о восстановлении метаболизма скелетных мышц в области повреждений после локального применения ДПГ.
У животных контрольной группы наблюдалось снижение интегрального показателя ЭКО в течение всего периода наблюдения с максимальным снижением его значения спустя 14 суток после взрывной травмы (на 46,4 % ниже, при р = 0,004) относительно интактных крыс. Локальное внутримышечное введение ДПГ в область повреждения способствовало увеличению ЭКО на 56,2 % (р = 0,002) по сравнению с животными из контрольной группы, преимущественно на 7-е сутки после взрывной травмы. Дальнейшее наблюдение за животными, получавшими ДПГ, выявило восстановление ЭКО до нормальных значений и отсутствие достоверных различий между животными основной и интактной групп (табл. 2).

Таблица 2. Показатели метаболизма в области повреждения мышц бедра у крыс после однократного локального введения раствора ДПГ через 3 ч после нанесения взрывной раны (Mе (LQ;UQ)

Группы исследования

Срок наблюдения после введения препаратов, сутки

ФПК, усл. ед.

ЭКО, отн. ед.

Интактная группа
(n = 10)

2.48
(2.41; 3.04)

53.2
(45.1; 58.3)

(n = 10)

Опытная группа (депротеинизированный гемодериват крови телят),
(n = 30)

7

2.391,2
(2.34; 2.5)

74.21,2
(69.3; 76.3)

(n = 10)

14

3.162
(2.33; 3.32)

44.92
(42.8; 48.7)

(n = 10)

28

3.012
(2.13; 3.24)

54.82
(52.1; 55.3)

(n = 10)

Контрольная группа

(0,9% раствор натрия хлорида)

(n = 30)

7

1.371
(1.22; 1.40)

47.51
(38.1; 68.5)

(n = 10)

14

1.791
(1.56; 2.00)

28.51
(26.6; 31.2)

(n = 10)

28

1.841
(1.78; 1.87)

37.31
(36.2; 38.2)

(n = 10)

Примечание: 1р < 0,05 – различия с показателями у интактных животных; 2р < 0,05 – различия с показателями у животных контрольной группы; ФПК – флуоресцентный показатель потребления кислорода; ЭКО – показатель эффективного кислородного обмена; Mе – медиана; LQ/UQ – верхний/нижний квартили; n–количество животных.

ОБСУЖДЕНИЕ

Патоморфологические изменения мягких тканей в области действия поражающих факторов взрыва, а именно ударной волны, осколков, газовых струй, высокой температуры, пламени и токсических продуктов, соответствуют общим закономерностям огнестрельной раны и характеризуются наличием трех зон: зоны разрушения (отрыва) сегмента, зоны первичного некроза тканей и зоны вторичного некроза. Последняя зона представляет собой динамическую область повреждения, для которой характерны парабиотические изменения, обусловленные нарушением микроциркуляции, гипоксией поврежденных тканей и снижением метаболических процессов в них. В конечном итоге именно в этой зоне формируется демаркационная линия, по границе которой можно оценить массив «неопределившихся» тканей. Именно эта зона является точкой приложения для патогенетически обоснованного лечения, направленного на создание благоприятных условий для восстановления перфузии тканей, достаточного снабжения их кислородом, что способствует восстановлению метаболических процессов на клеточном и тканевом уровне [16].
Проведенное исследование показало, что локальное перифокальное введение водного раствора ДПГ в область поврежденных скелетных мышц способствует восстановлению микроциркуляции преимущественно в зоне парабиотически измененных тканей, улучшает доставку кислорода к ним и способствует его активному потреблению. Наибольшая эффективность ДПГ наблюдается при незначительных и умеренных нарушениях структурной целостности капилляров [17]. Восстановление микроциркуляции при взрывной травме опосредовано цитопротективным действием ДПГ на эндотелий сосудов, что приводит к нормализации в системе регуляции сосудистого тонуса и реологии крови [18]. Обладая плейотропным действием, ДПГ оказывает модулирующее влияние на разные патологические механизмы при травме (гипоксию, воспаление, апоптоз, окислительный стресс и др.) [19]. ДПГ играет важную роль в усилении реакции макрофагов, активность которых способствует своевременному очищению раны от тканевого детрита и бактериальной инфекции [20].
Локальное введение ДПГ приводит к активации окислительно-восстановительных процессов в мышцах области повреждения, наиболее выраженных в раннем посттравматическом периоде (7 суток). Многие метаболические эффекты ДПГ обусловлены наличием в его составе веществ неорганической и органической природы, которые принимают активное участие во многих внутриклеточных процессах и влияют на специфические пути метаболизма клетки. Входящие в его состав инозитолфосфоолигосахариды модулируют активность инсулинзависимых энзимов и увеличивают способность клеток к захвату глюкозы с последующим транспортом ее внутрь клетки [21]. Содержащаяся в ДПГ супероксиддисмутаза с ионами магния активирует восстановительный потенциал системы глутатиона, выступающей акцептором активных форм кислорода (АФК) и активатором ферментов детоксикационной и антиоксидантной систем [22]. Способность ДПГ восстанавливать нервные волокна, подвергшиеся ишемии (нейропротективное действие), способствует нормализации центральной нервной регуляции метаболических процессов в поврежденных тканях [23].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование показало, что при взрывной травме задней конечности крыс однократное локальное введение водного раствора депротеинизированного гемодеривата крови телят в ранние сроки после травмы (через 3 часа после её нанесения) улучшает микроциркуляцию в скелетных мышцах области повреждения, повышает потребление кислорода клетками и активирует их метаболизм. Результаты данного исследования являются обоснованием целесообразности включения водного раствора депротеинизированного гемодеривата крови телят в комплексную схему экстренной помощи пациентам с взрывной травмой с целью коррекции микроциркуляторных и метаболических нарушений в скелетных мышцах, подвергнутых взрывной травме.

Информация о финансировании и конфликте интересов.

Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:

1.      Lerner AA, Fomenko MV. Using the principles of «Damage control» in the treatment of severe injuries to the limbs. News of Surgery. 2012; 20(3): 128-132. Russian (Лернер А.А., Фоменко М.В. Использование принципов «Damage control» при лечении тяжелых повреждений конечностей //Новости хирургии. 2012. Т. 20, № 3. С. 128-132)
2.      Plish NYu, Krivenko SN, Medvedev DI, Trigubenko SL, Al-Zoubi FM, Chirah PF, et al. Results of treatment of victims with mine-explosive injuries. Herald of Emergency and Reconstructive Surgery. 2019; 4(3): 90-104. Russian (Плиш Н.Ю., Кривенко С.Н., Медведев Д.И., Тригубенко С.Л., Аль-Зоуби Ф.М., Чирах П.Ф. и др. Результаты лечения пострадавших с минно-взрывными травмами //Вестник неотложной и восстановительной хирургии. 2019. Т. 4, № 3. С. 90-104)
3.      Oprishchenko AA, Shtutin AA, Koktyshev IV. Tactics of plastic closure of gunshot wound defects of the lower extremity. University Clinic. 2019; 30(1): 48-53. Russian (Оприщенко А.А., Штутин А.А., Коктышев И.В. Тактика пластического закрытия огнестрельных раневых дефектов нижней конечности //Университетская клиника. 2019. Т. 30, № 1. С. 48-53)
4.      Shibaev EYu, Ivanov PA, Nevedrov AV, Lazarev MP, Vlasov AP, Tsoglin LL, et al. Tactics of treatment of post-traumatic defects of soft tissues of the extremities. Emergency medical care. Journal named after N.V. Sklifosovsky. 2018; 7(1): 37-43. Russian (Шибаев Е.Ю., Иванов П.А., Неведров А.В., Лазарев М.П., Власов А.П., Цоглин Л.Л. и др. Тактика лечения посттравматических дефектов мягких тканей конечностей //Неотложная медицинская помощь. Журнал им. Н.В. Склифосовского. 2018; 7(1): 37-43.) DOI: 10.23934/2223-9022-2018-7-1-37-43
5.      Voinovsky EA, Pilnikov SA, Kovalev AS, Barkalev MA, Ilyin VA. The results of lower limb amputations in modern armed conflicts. Diseases and defects of the stumps. Medical Bulletin of the MIA. 2015; 78(5): 10-14. Russian (Войновский Е.А., Пильников С.А., Ковалёв А.С., Баркалёв М.А., Ильин В.А. Результаты ампутаций нижних конечностей в современных вооруженных конфликтах. Болезни и пороки культей //Медицинский вестник МВД. 2015. Т. 78, № 5. С. 10-14)
6.      Soroka VV. Explosive injury. What to do? St. Petersburg: LLC IPK Beresta, 2015. 488 p. Russian (Сорока В.В. Взрывная травма. Что делать? Санкт-Петербург: ООО «ИПК «Береста», 2015. 488 с.)
7.      Popov VL. Some theoretical problems of forensic medical examination of explosive trauma. Forensic-Medical Examination. 2015; 58(4): 4-10. Russian (Попов В.Л. Некоторые теоретические проблемы судебно-медицинской экспертизы взрывной травмы //Судебно-медицинская экспертиза. 2015. Т. 58, № 4. С. 4-10.) DOI: 10.17116/sudmed20155844-10
8.      Shatov DV, Grigoriev PYe. Analysis of morphometric parameters of lung parenchyma in rats under administration of itraconazole and xenogenic cerebrospinal fluid. Actual Problems of Modern Medicine. 2014; 48(4): 252-254. Russian (Шатов Д.В., Григорьев П.Е. Анализ морфометрических показателей паренхимы лёгких крыс, подвергшихся одноразовому тотальному облучению и коррекции ксеногенной цереброспинальной жидкостью //Актуальные проблемы современной медицины. 2014. Т. 48, № 4. С. 252-254)
9.      Shperling IA, Shulepov AV, Shperling NV, Yurkevich YuV, Lutov RV, Arutyunyan AA, et al. Early local correction of microcirculatory and metabolic disorders in experimental traumatic muscle ischemia. Polytrauma. 2021; (2): 94-102. Russian (Шперлинг И.А., Шулепов А.В., Шперлинг Н.В., Юркевич Ю.В., Лютов Р.В., Арутюнян А.А. и др. Ранняя локальная коррекция микроциркуляторных и метаболических нарушений при экспериментальной травматической ишемии мышц //Политравма. 2021. № 2. С. 94-102.) DOI: 10.24412/1819-1495-2021-2-10-18
10.    Vidal 2020. Medicines in Russia. Мoscow: Vidal Rus, 2020. 1118 р. Russian (Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. Москва: Видаль Рус, 2020. 1118 с.
11.    Shilov AM. Antihypoxants and antioxidants (Actovegin) in the prevention and treatment of cardiovascular complications. Pharmateca. 2013; 262(9): 42-48. Russian (Шилов А.М. Антигипоксанты и антиоксиданты (актовегин) в профилактике и лечении сердечно-сосудистых осложнений //Фарматека. 2013. Т. 262, № 9. С. 42-48)
12.    Reichl FX, Holdt LM, Teupser D, Schütze G, Metcalfe AJ, Hickel R, et al. Comprehensive analytics of actovegin® and its effect on muscle cells. Int J Sports Med. 2017; 38(11): 809-818. DOI: 10.1055/s-0043-115738
13.    Pat. 2741238 RU, Int. Cl.7 G09B 23/28. A method for modeling an explosive injury of soft tissues of an extremity /Shperling IA, Shulepov AV, Shperling NV, et al.; applicant and patentee − State Scientific Research Test Institute of the Military Medicine of the Ministry of Defense of the Russian Federation (St. Petersburg, Russia). Appl. 2020134321; Filed October 19, 2020; Pub. January 22, 2021. 21 p.: pic. Russian (Пат. 2741238 Российская Федерация, МПК7 G09B 23/28. Способ моделирования взрывной травмы мягких тканей конечности /Шперлинг И.А., Шулепов А.В., Шперлинг Н.В. и др.; заявитель и патентообладатель ФГБУГНИИИВММОРФ. № 2020134321; заявл. 19.10.20; опубл. 22.01.21, Бюл. № 3. 21 с.)
14.    Bykov IYu, Efimenko NA, Gumanenko EK. Field Surgery: national guide. Moscow: GEOTAR-Media, 2009. 816 p. Russian (Быков И.Ю., Ефименко Н.А., Гуманенко Е.К. Военно-полевая хирургия: национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 816 с.)
15.    Kozlov VI, Azizov GA, Gurova OA. Laser Doppler flowmetry in the assessment of the state and disorders of blood microcirculation. Moscow: RUDN GNT laser. med., 2012. 32 p. Russian (Козлов В.И., Азизов Г.А., Гурова О.А. Лазерная допплеровская флоуметрия в оценке состояния и расстройств микроциркуляции крови. Москва: РУДНГНЦлазер. мед., 2012. 32 с.)
16.    Ozeretskovsky LB, Gumanenko EK, Boyarintsev VV. Wound ballistics: history and current state of firearms and personal body armor. St. Petersburg: Kalashnikov, 2006. 374 p. Russian (Озерецковский Л.Б., Гуманенко Е.К., Бояринцев В.В. Раневая баллистика: история и современное состояние огнестрельного оружия и средств индивидуальной бронезащиты. Санкт-Петербург: Калашников, 2006. 374 с.)
17.    Fedorovich AA, Soboleva GN. Correction of cognitive impairment with actovegin in patients with arterial hypertension and ischemic heart disease Effective Pharmacotherapy. 2015; (2)3: 30-39. Russian (Федорович А.А., Соболева Г.Н. Коррекция когнитивных нарушений препаратом Актовегин® у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца //Эффективная фармакотерапия. 2015. № 23. С. 30-39)
18.    Uchkin IG, Zudin AM, Bagdasaryan AG, Fedorovich AA. The influence of pharmacotherapy of chronic obliterating diseases of the arteries of the lower extremities on the state of the microvascular bed. Angiology and Vascular Surgery. 2014; (2): 27-35. Russian (Учкин И.Г., Зудин А.М., Багдасарян А.Г., Федорович А.А. Влияние фармакотерапии хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей на состояние микрососудистого русла //Ангиология и сосудистая хирургия. 2014. № 2. С. 27-35)
19.    Shavlovskaya OA. New aspects of the use of Actovegin: from mechanisms of action to clinical effects. Effective Pharmacotherapy. 2016; (9): 4-7. Russian (Шавловская О.А. Новые аспекты применения актовегина: от механизмов действия к клиническим эффектам //Эффективная фармакотерапия. 2016. № 9. С. 4-7)
20.    Brock J, Golding D, Smith PM, Nokes L, Kwan A, Lee PYF. Update on the role of actovegin in musculoskeletal medicine: а review of the past 10 years. Clin. J. SportMed. 2020; 30(1): 83-90. DOI: 10.1097/JSM.0000000000000566
21.    Afanasyev VV, Rumyantseva SA, Kuzmina YuV, Silina EV. Rational pharmacological correction of brain lesions in acute and chronic ischemia. Consilium Medicum. 2010; (9): 35-38. Russian (Афанасьев В.В., Румянцева С.А., Кузьмина Ю.В., Силина Е.В. Рациональная фармакокоррекция поражений мозга при острой и хронической ишемии //Consilium Medicum. 2010. № 9. С. 35-38)
22.    Zhu Y, Carvey PM, Ling Z. Altered glutathione homeostasis in animals prenatally exposed to lipopolysaccharide. Neurochem. Int. 2007; 50(4): 671-680. DOI: 10.1016/j.neuint.2006.12.013
23.    Dieckmann A, Kriebel M, Andriambeloson E, Ziegler D., Elmlinger M. Treatment with Actovegin® improves sensory nerve function and pathology in streptozotocin - diabetic rats via mechanisms involving inhibition of PARP activation. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012; 120(3): 132-138. DOI: 10.1055/s-0031-1291248

Статистика просмотров

Загрузка метрик ...

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.