ПОСТТРАВМАТИЧЕСКИЙ ОСТЕОАРТРИТ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РАЗВИТИИ, ПРОГРЕССИРОВАНИИ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПОДХОДАХ

Головач И.Ю., Егудина Е.Д.

Клиническая больница «Феофания» Государственного управления делами, г. Киев, Украина,
ГУ «Днепропетровская медицинская академия» МОЗ Украины, г. Днепр, Украина 

ПОСТТРАВМАТИЧЕСКИЙ ОСТЕОАРТРИТ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РАЗВИТИИ, ПРОГРЕССИРОВАНИИ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПОДХОДАХ 

Остеоартроз и остеоартрит

Ревматологи и рентгенологи на рубеже веков дифференцировали две основные формы хронического артрита: 1) атрофический артрит с синовиальным воспалением, с формированием эрозий и/или атрофией хряща и кости (например, ревматоидный артрит) и 2) гипертрофический артрит, характеризующийся очаговой потерей хряща, без формирования типичного воспалительного каскада, а также рост (гипертрофия) прилегающей кости и мягких тканей [3]. Последняя группа стала синонимом остеоартроза. Этот термин подчеркивал отсутствие явного воспаления и даже использовался в качестве суррогата нормальной ткани суставов. Остеоартроз считался по своей природе невоспалительным заболеванием подвижных суставов, характеризующимся ухудшением свойств суставного хряща и образованием новой кости на поверхностях суставов и краях, в основе которого, как полагали, лежит замедление восстановительных процессов в поврежденном хряще. В процессе экспериментов на животных это мнение было подтверждено обнаружившемся отсутствием кровоснабжения хрящевой ткани, низким метаболизмом хондроцитов и их неспособностью к восстановлению поврежденного хряща. Изменения в динамическом равновесии между синтезом и деградацией матрикса хондроцитами было расценено ведущим механизмом в развитии дегенерации суставного хряща, приводящим к остеоартрозу. Таким образом, остеоартроз определялся как первичное невоспалительное заболевание суставов, развивающееся у лиц старше 45-50 лет, основным клиническим признаком которого является боль механического типа, и имеющее определенные диагностические признаки поражения суставов при проведении визуализирующих диагностических методов исследования [3].
Однако в последнее время доказано, что такой взгляд является некорректным, и более обоснован термин «остеоартрит» (ОА) – патологическое ремоделирование суставных тканей, корригируемое различными провоспалительными факторами, которые продуцируются синовием и субхондральной костной тканью [3]. Хроническое воспаление –характерный признак ОА, при котором в патологический процесс вовлечены все компоненты суставной ткани: хрящ, синовиальная оболочка, суставная капсула, связки, сухожилия и субхондральная кость [15]. В этиопатогенезе ОА ведущими биомеханическими факторами являются патологические изменения в суставном хряще, обусловленные аномальной нагрузкой [16]. Таким образом, травма-индуцированные повреждения структуры суставного хряща приводят к длительному воспалительному процессу [12].

Посттравматический остеоартрит

Посттравматический ОА (ПТОА) – разновидность ОА, где установленным этиологическим фактором является травма [24]. Основными травматическими повреждениями, приводящими к ПТОА, являются разрывы и значительные повреждения менисков и/или связочного аппарата, хрящевой ткани, внутрисуставные переломы, особенно если они сопровождаются гемартрозом. Травматическое повреждение сустава, ассоциированное с нарушением биомеханики, значительно увеличивает риск возникновения ПТОА [8]. Возникновение ПТОА характерно преимущественно для молодых пациентов и характеризуется достаточно быстрым прогрессированием [10].
В отличие от возраст-зависимого и/или метаболического ОА, при ПТОА, учитывая знание времени травматического события, которое способствовало повреждению сустава, можно понять и оценить патогенетические механизмы после его повреждения.
Следует отметить, что нарушение функционирования, нестабильность сустава часто возникают не только после травмы, но и после хирургических вмешательств по рестабилизации сустава. Согласно данным литературы, хирургические операции, проведенные для стабилизации сустава, являются факторами, ассоциированными с прогрессирующей дегенерацией суставов [12], отмечено, что в среднем через 20 лет после проведения операции по удалению мениска у 3/4 пациентов развивался тибиофеморальный или пателлофеморальный ОА [38]. Обнаружено, что у таких пациентов в течение значительного времени в синовиальной жидкости (СЖ) наблюдается повышение уровня провоспалительных маркеров, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли a (ФНОa), что позволило предложить, что эти показатели способствуют развитию ПТОА и прогрессированию ОА [26].
Обнаружено, что менискэктомия усугубляет дальнейшее повреждение суставного хряща. Согласно данным литературы, после артроскопической менискэктомии из-за разрыва мениска формируется «менискэктомия-индуцированный остеоартрит», частичная менискэктомия увеличивает риск ОА в четыре раза, что оценивалось через 16 лет после операции. При проведении сравнения степени восстановления хряща определено, что оно происходило более эффективно и быстро в случае дегенеративного поражения мениска, чем в случае отсутствия его, что можно объяснить вторичным повреждением суставных тканей [29].
Наиболее частыми причинами, приводящими к ПТОА, являются внутрисуставные переломы, травмы мениска, связочного аппарата и хрящевой ткани [30]. Среди суставов чаще всего травмируются голеностопный и коленный суставы. Общей особенностью травм суставов, которые вызывают ПТОА, является внезапное приложение механической силы (удара) к суставной поверхности. Степень механического повреждения зависит от интенсивности удара. Исследования показывают, что более сильное энергетическое воздействие вызывает большее локальное повреждение тканей, что измеряется экспериментально по доле клеток, высвобождающих активные формы кислорода, гибели хондроцитов и разрушении матрикса [10, 11]. Различные уровни прикладываемой энергии удара вызывают разные типы повреждения суставов с различными ответными реакциями на восстановление и с различным потенциалом заживления: 1) повреждение клеток и/или матрикса, которое не вызывает макроскопическое разрушение структуры хряща или кости; 2) повреждение клеток и/или матрикса наряду с макроскопическим разрушением структуры сустава хряща без смещенного перелома кости (эти повреждения могут быть связаны с микроразрушениями кальцифицированного хряща и в некоторых случаях субхондральной или трабекулярной кости; 3) переломы со смещением суставной поверхности, распространяющиеся на хрящ и кость [12, 13]. Низкоэнергетические травмы, включая ушибы суставов, вывихи и повреждения связок, обычно вызывают первые два типа повреждения суставной поверхности, в то время как травмы с более высокой энергией воздействия вызывают внутрисуставные переломы со смещением [8, 9].
Существует достаточно доказательств того, что разрыв передней крестообразной связки (ПКС) и разрыв мениска являются двумя основными факторами риска для развития ПТОА коленного сустава [10]. Повреждения ПКС часто возникают у молодых пациентов, особенно у спортсменов, что приводит к боли, функциональным нарушениям и снижению физической активности так называемых молодых пациентов со старыми коленями.
Повреждения приводят к скоплению крови в полости сустава (формирование гемартроза), кроме того изменения формируются и на клеточном уровне в виде апоптоза хондроцитов и остеобластов, высвобождения большого количества провоспалительных медиаторов. Исследования острой посттравматической стадии показали повышенную экспрессию молекул, участвующих как в катаболических, так и в анаболических процессах [7, 37]. 

Патологические изменения провоспалительных цитокинов в синовиальной оболочке сустава

Согласно ряду исследований СЖ, у относительно молодых пациентов с травматическим повреждением ПКС обнаружены высокие уровни ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНОa, в большей степени за счетИЛ-8 и ФНОa [44]. В первую очередь в СЖ снижается концентрация ИЛ-1, а уровни ИЛ-6 и ФНОa остаются повышенными в течение более длительного времени (около 6 месяцев после травмы) [11].
После разрыва ПКС в течение нескольких первых недель обнаружены повышенные уровни ИЛ-10, ИЛ-1Ra в СЖ, которые снижались в течение 3-6 недель [36], а через 6 месяцев обнаружено сохранение повышенных концентраций ИЛ-1β в СЖ, причем уровень повышения прямо коррелирует со степенью хрящевых повреждений [36]. На моделях животных с ПТОА выявлено, что ИЛ-10 и ИЛ-4 защищают суставной хрящ от дальнейшего провоспалительного ответа и предотвращают последствия активации воспаления в ответ на гемартроз, из чего можно сделать вывод о возможном хондропротективном действии этих цитокинов [47]. ИЛ-1Ra может останавливать отрицательные эффекты ИЛ-1 в поврежденном суставе [23].
В течение первых двух недель после травмы наблюдаются три фазы: ранняя, характеризующаяся гибелью клеток и воспалительными явлениями; подострая, с сохранением воспаления, но более низкой интенсивности; и поздняя, характеризующаяся прежде всего увеличением деградации суставного матрикса [40]. Предполагается, что активация дополнительного протеолитического каскада и toll-подобных рецепторов (TLR), таких как TLR-2 и TLR-4, происходит совместно с цитокинами/хемокинами как первая линия защиты врожденного иммунитета [15.]
Наряду с активацией провоспалительного ответа после травмы отмечается снижение концентрации лубрицина в СЖ, что приводит к увеличению риска более быстрого развития деструктивных изменений в суставе вследствие нарушения вязкоэластичных свойств СЖ. Уровень лубрицина после травмы остается низким на протяжении достаточно длительного периода времени (около 12 мес.) [48]. Уменьшение концентрации лубрицина взаимосвязано с повышенным уровнем ФНОa, выявлено, что ингибирование последнего приводит к повышению концентрации протеогликана-4 [11]. Кроме того, повышенные уровни провоспалительных цитокинов, таких как ФНОa, ИЛ-1β и тромбоцитарного фактора роста β (TGF-β), тормозят и угнетают образование других суставных лубрикантов – гиалуроновой кислоты, общих протеогликанов, олигомерного матриксного протеина хряща [4].
Острое синовиальное воспаление, связанное с повреждением суставов, тесно связано с клеточной инфильтрацией и коррелирует с тяжестью/степенью повреждения. Исследования на животных моделях подтверждают роль как инфильтрирующих макрофагов, так и Т-лимфоцитов в прогрессировании посттравматического заболевания. Как было показано на эксплантатах крупного рогатого скота, синовиальное воспаление также приводит к окислительному повреждению хондроцитов суставного хряща и матрикса посредством повышенной секреции активных форм кислорода (АФК) и снижения антиоксидантной защиты [44, 49]. В дополнение к непосредственному повреждению жизнеспособных хондроцитов, АФК синергируются с провоспалительными цитокинами и оксидом азота для стимулирования экспрессии катаболических генов через внеклеточную сигнал-регулируемую киназу-1/2 (ERK) и N-терминальную – Junкиназу (JNK) [49]. 

Патологические изменения матриксных ферментов в синовиальной оболочке сустава

В течение первых часов после травмы, в остром периоде резко возрастает концентрация матриксных ферментов, которые разрушают суставной хрящ: тканевого ингибитора металлопротеиназы, матриксной металлопротеиназы-3 (ММП-3), стромелизина-1, дезинтегрина, металлопротеиназы с тромбоспондином 5 (ADAMTS-5) [20]. Все вышеперечисленные ферменты обуславливают посттравматическое разрушение эктрацеллюлярного матрикса суставного хряща. При сравнении активности матриксных ферментов ADAMTS-5 вызывает наименее значимые изменения в субхондральной кости и суставном хряще. Белок HTRA1, регулирующий активность инсулиноподобных факторов роста, также участвует в разрушении экстрацеллюлярного матрикса, было обнаружено, что после травмы мениска экспрессия данного белка значительно повышается [39]. Кроме того, в посттравматическом периоде происходит избыточное высвобождение коллагена 2-го типа, что приводит к разрушению протеогликанов [33], молекулы коллагена, в свою очередь, воздействуя на рецепторный домен (Ddr2) через ras/raf/MEK/ERK и сигнальные пути р38, приводят к повышенному высвобождению и образованию ММП-13, образованию митоген-активированной протеинкиназы р38(МАРК р38) и ядерного фактора каппа В (NF-kB) [20]. Есть данные, что коллаген 2-го типа индуцирует экспрессию ММП-1, -2, -13, -14 и провоспалительных цитокинов – ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-8.
Относительно новым маркером локальной активации воспалительного каскада после повреждения суставов является тенасцин-С [33]. Тенасцин-С – это гликопротеин экстрацеллюлярного матрикса, который, взаимодействуя с другими матриксными молекулами, играет основную роль в адгезии, миграции и пролиферации клеток. Учитывая низкое содержание тенасцина-С в нормальном суставном хряще взрослого человека, было отмечено, что его заметное увеличение в СЖ после повреждения является продуктом повышенной экспрессии тенасцинахондроцитами и синовиоцитами. Поэтому он считается маркером локальной активации путей воспаления. В частности, тенасцин-С, являясь эндогенным активатором врожденного иммунного рецептора TLR4, отвечает критериям молекулярных паттернов, связанных с повреждением [16]. Этот гликопротеин значительно экспрессирован в хряще и синовиуме поврежденного сустава, в котором в дальнейшем развивается ПТОА [48]. 

Формирование ПТОА

Соотношение противо- и провоспалительных цитокинов в сторону преобладания последних приводит к хронизации воспаления и в конечном итоге к ПТОА [29]. В подострой и хронической фазе (от 2 месяцев до 1 года) после травмы уровни провоспалительных цитокинов остаются значительно повышенными.
В хронической фазе ведущая роль в формировании ПТОА отводится прогрессирующей потере гликозаминогликанов, а повреждение хряща способствует высвобождению или расщеплению многих других белков, таких как ММП и коллаген 2-го типа [17]. Многие из этих внеклеточных белков происходят из перицеллюлярного матрикса и могут быть результатом его повреждения. В связи с этим в СЖ после повреждения выявляется множество матричных белков, повышены также уровни фрагментов олигомерных белков коллагена и хряща, генерируемых различными аггрекиназами. Поскольку эти фрагменты остаются в течение нескольких лет после травмы, они могут способствовать развитию ПТОА [43]. Более низкая концентрация лубрикантов (гиалуроновая кислота и лубрицин), наблюдаемая в СЖ вследствие протеолиза нейтрофильными ферментами и накопления воспалительных медиаторов, приводит к нарушению смазочной функции. В хронической фазе происходит прогрессирование метаболических и деструктивных изменений в суставных тканях, что приводит в конечном итоге к переходу клинически бессимптомного периода ПТОА в симптоматический период, с болью в суставах и нарушением их функции.
Повреждение суставного хряща инициирует экспрессию факторa роста эндотелия сосудов (VEGF) [20]. Повышение концентрации VEGF приводит к снижению экспрессии хондромодулина-1, антиангиогенного фактора, последние активно участвуют в поддержании функции и трофики суставного хряща [19]. 

Патологические изменения суставного хряща и суставной кости при формировании ПТОА

Выраженность патологических изменений, которые формируются при ПТОА, зависит от степени травмирующего фактора.
В остром периоде травмы основными факторами, способствующими развитию ПТОА, являются экстравазация плазмы в СЖ со снижением концентрации любрицина и гиалуроновой кислоты, снижение синтеза протеогликанов, сверхэкспрессия матричных металлопротеиназ (ММП) и провоспалительных медиаторов функционирующими клетками [27].
В острой посттравматической стадии вследствие травмы появляется повреждение структуры суставных тканей, происходит запуск апоптозахондроцитов и остеобластов [45]. Нарушение биомеханических и физико-химических свойств ткани приводит к значительным изменениям в хондроцитах, изменяя их способность экспрессировать белки, участвующие в метаболических путях, и приводя к гибели клеток. Поскольку хондроциты отвечают за поддержку функций суставного хряща, их гибель через апоптотические механизмы занимает одно из ведущих мест в формировании ПТОА [41]. Это также подтверждается тем фактом, что более высокий процент апоптотических клеток был обнаружен в хряще пациентов с внутрисуставными переломами по сравнению с пациентами с ОА и ревматоидным артритом (РА) без травм [32]. Исследования in vitro и in vivo выявили связь между гибелью клеток и такими факторами, как энергия удара, близость к суставной поверхности и наличие перелома [1]. В таблице суммированы основные звенья патогенеза ПТОА. 

Таблица. Патогенез посттравматической деградации хряща в формировании посттравматического остеоартрита во временном аспекте

Немедленная (секунды)

Острая (месяцы)

Хроническая (годы)

Некроз клеток

Апоптоз

Ремоделлирование суставной ткани

Разрыв коллагена

Инфильтрация лейкоцитами и медиаторами воспаления

Воспаление

Потеря гликозамингликана

Дегидратация экстрацеллюлярного матрикса

 

 

Дефицит любрикантов

 

 

Артрофиброз

 

Модели in vivo и in vitro

В последнее десятилетие появилось достаточно много научных работ, посвященных экспериментальным моделям ПТОА на животных и человеческих культурах тканей, что демонстрирует актуальность данной проблемы. Вероятнее всего, это связано с тем, что более глубокое изучение молекулярных и клеточных процессов, которые приводят к деградации хряща, особенно в острую посттравматическую фазу, открывает новые перспективы для раннего фармакологического вмешательства и профилактики развития ПТОА.
В инициации ПТОА участвуют множество различных механических и биохимических процессов. Поэтому трудно в точности воспроизвести in vitro повреждение тканей и активировать специфические клеточные пути. В большинстве исследований исследуется роль травмы с использованием моделей человеческого хряща и с изучением выживаемости клеток, экспрессии генов и медиаторов воспаления. Экспланты хряща подвергаются определенной ударной нагрузке или повторяющимся травмам с помощью различных устройств, и таким образом оценивается аддитивный эффект цитокинов, ингибиторов и лекарственных препаратов на травма-индуцированный воспалительный процесс [34].
Модели животных имеют решающее значение для понимания развития ПТОА и оценки новых возможных методов лечения [13]. Экспериментальный ПТОА обычно индуцируется либо посредством хирургического вмешательства, либо путем непосредственной физической травмы сустава. В первом случае рассекается связка надколенника, а медиальные латеральные мениски удаляются микрохирургическим методом, причем суставной хрящ остается неповрежденным. Хирургическая дестабилизация медиального мениска (ДММ) в настоящее время является наиболее широко выполняемой процедурой для формирования модели ПТОА [14]. ДММ приводит к дегенеративным повреждениям суставного хряща большеберцовой кости в течение 10–12 недель после процедуры, проявляющимся склерозом субхондральной кости и умеренным синовитом. В модели на мышах с ДММ признаки воспаления возникают очень рано и через 7-10 дней после хирургической процедуры в суставных тканях и СЖ обнаруживаются огромные инфильтраты воспалительных моноцитов и активированных макрофагов [21].
У модели мышей с внутрисуставным переломом большеберцовой кости на 3-й день после травмы обнаруживали высокие уровни ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8 и MCP-1, сохраняющиеся вплоть до 16-й недели [35], а через 7 дней – появление значительных эрозивных изменений хряща в месте перелома, потерю костной массы и острый синовит в течение 7 дней [9].
Недавние исследования на животных показали, что специфические генетические мутации, которые изменяют синтез различных молекул, могут выступать как предиктивные биомаркеры в развитии хронического посттравматического артрита и ПТОА. В частности, модификации в генах, участвующих в деградации хрящевого матрикса, воспалении, дифференцировке и апоптозе хондроцитов, способствуют возникновению ПТОА [30].
Исследования эпигенетичеких феноменов человека позволили выявить некоторые патогенетические механизмы в развитии ПТОА. Так, прогрессированию заболевания способствует снижение CpG метилирования PH домена богатой лейцином повторяющейся протеинфосфатазы 1 (PHLPP1), что ведет к усилению экспрессии PHLPP1. PHLPP1 представляет собой Ser / Thr фосфатазу, которая снижает активность нескольких киназ, стимулирующих анаболическую функцию хряща. Кроме того, было показано, что дефицит PHLPP1 у мышей, хирургически дестабилизированных путем рассечения медиальной менисковой связки, защищает от начала развития ПТОА за счет увеличения клеточного содержимого и толщины суставного хряща [6]. 

Лечение и профилактика

Для разработки эффективных терапевтических стратегий необходимо более глубокое понимание молекулярных, механобиологических и клеточных событий, связанных с патогенезом ПТОА, что может открыть интересные перспективы относительно новых терапевтических возможностей и, таким образом, предложить пациентам более безопасные и эффективные методы лечения в острую посттравматическую фазу и в период бессимптомного протекании ПТОА.
В настоящее время не существует утвержденных методов лечения острого посттравматического артрита (ОПТА) и предотвращения возникновения хронического заболевания ПТОА. Основные цели лечения пациентов с ОПТА – свести к минимуму симптомы, потерю функции и уменьшить боль. В настоящее время лечение ОПТА включает противовоспалительные препараты (нестероидные противовоспалительные или внутрисуставные инъекции глюкокортикоидов), физические упражнения с низким воздействием и изменение образа жизни, например, снижение веса при необходимости. Однако не у всех пациентов обычно используемое лечение эффективно, часто прибегают к хирургическим методам лечения: артропластике, эндопротезированию. Возможно, что эффективные терапевтические вмешательства на ранних этапах после травмы позволят избежать проведения хирургических вмешательств.
Считается, что профилактические меры являются наиболее эффективной стратегией для ограничения степени острого повреждения суставов и возможного развития ПТОА. Таким образом, идеальная терапия должна включать ранние терапевтические вмешательства на первых этапах после травмы сустава и учитывать несколько патогенных путей.
В доклинических исследованиях было уделено внимание молекулам – потенциальным мишеням для лечения, среди них ингибиторы ММП, каспаз и факторов роста, антиоксиданты и даже мезенхимальные стволовые клетки, которые продемонстрировали эффективность в качестве потенциальных модифицирующих заболевание препаратов на моделях животных с ПТОА [18, 31].
Поскольку считается, что именно активация воспалительных каскадов имеет первостепенное значение для развития хронического заболевания, противовоспалительная терапия представляет собой наилучшую доступную возможность вмешаться на раннем этапе острого посттравматического периода. Исследование, проведенное J.S. Lewis и соавторами, подтверждает эту гипотезу с использованием животной модели [29]. В частности, антицитокиновая терапия продемонстрировала выраженную эффективность в качестве профилактики долгосрочного начала ПТОА.
Ингибирование ИЛ-1 прежде всего за счет влияния на ИЛ-1β при помощи внутрисуставной инъекции или аденовирусного трансфера ИЛ-1Ra и ретровирусной трансдукции к сверхэкспрессии ИЛ-1Ra являются терапевтически эффективными методами на животных моделях хирургически индуцированного ПТОА [14]. Блокирование ФНОα способствует увеличению выработки лубрикантов и уменьшению высвобождения гликозаминогликана, что приводило к хондропротективному эффекту на моделях крыс с ОПТА и ПТОА [11]. Использование РНК интерференции с помощью лентивирусных векторов для ингибирования ИЛ-1β и ФНОα в лечении ПТОА у кроликов продемонстрировало снижение интенсивности повреждения хряща и скорости дегенерации [46]. Однако, хотя оба цитокина играют роль в острой фазе посттравматического процесса, различные исследования, проведенные на моделях мышей, показывают, что внутрисуставное ингибирование в большей степени ИЛ-1, а не ФНОα может снижать развитие хронического процесса, а именно ПТОА [23].
Несмотря на то, что использование всех этих агентов доказало свою эффективность в уменьшении прогрессирования хронического просттравматического воспалительного ответа на животных моделях, было проведено только одно небольшое рандомизированное пилотное клиническое исследование. В настоящее время ИЛ-1Ra является единственным агентом, который использовался в качестве антицитокинового подхода у пациентов с ОПТА. В этом исследовании было отмечено, что ИЛ-1Ra, введенный внутрисуставно в течение 30 дней после травмы (n = 6), уменьшил боль и улучшил функцию через 2 недели по сравнению с плацебо (n = 5), ИЛ-1Ra также обладал значительным антифиброзным действием [25]. Хотя эта стратегия доказала эффективность на ранней посттравматической фазе, полученные результаты не были подтверждены в более крупных исследованиях.
Противовоспалительный цитокин ИЛ-10 обладает хондропротективным действием, стимулируя коллаген II типа и экспрессию протеогликанов, ингибирует ММП и провоспалительные цитокины, препятствует апоптозу хондроцитов. ИЛ-10 также был терапевтически эффективен на экспериментальной модели раннего ПТОА на животных [49].
Высокие концентрации глюкозамина и родственных аминосахаров имеют анаболические и противовоспалительные эффекты на хондроциты и другие клетки суставной ткани. Его высокая концентрация в суставах, вероятно, не может быть достигнута после перорального приема, и внутрисуставные инъекции могут представлять эффективный подход к лечению ПТОА. Среди различных аминосахаров, которые были протестированы, N-ацетилглюкозамин обладает превосходным спектром активности in vitro [42]. Внутрисуставная инъекция N-ацетилглюкозамина была эффективна на модели животных с ПТОА [42].
Гиалуроновая кислота и лубрицин являются важными лубрикантами для хрящевых поверхностей. Концентрации лубрицина в СЖ снижаются у пациентов с ПТОА вследствие деградации энзимов и подавления их синтеза воспалительными цитокинами [22]. На моделях животных с ПТОА внутрисуставные инъекции рекомбинантных лубрицинов приводили к модификации болезни и хондропротекции [11]. Подобно лубрицину, гиалуроновая кислота действует на воспаленные суставы, и есть многочисленные сообщения о ее хондропротекторной активности в экспериментальных моделях ПТОА [5]. 

ВЫВОДЫ

Таким образом, травма является этиологическим фактором ПТОА, который развивается после нее. Однако даже при проведении хирургического вмешательства риск формирования ПТОА есть у каждого второго пациента после травмы и составляет чуть более 50 % [24]. Наиболее опасен острый посттравматический период, когда происходят максимальные патологические изменения в синовии, суставном хряще и субхондральной кости, которые сохраняются до 1 года. Лечение ПТОА является сложной задачей. В настоящее время отсутствуют биохимические маркеры, которые предсказывают или коррелируют с прогрессированием заболевания, и лечение ограничивается восстановлением и стабилизацией сустава. Противовоспалительная терапия, в частности внутрисуставное ингибирование цитокинов, может обеспечить эффективный подход для снижения или предотвращения развития ПТОА. Идеальная терапия должна быть разнообразной и включать положительные воздействия на метаболизм хондроцитов и стимуляцию внутреннего восстановления, в то же время подавляя катаболические пути, которые приводят к гибели хондроцитов и потере матрикса. Был идентифицирован ряд молекулярных мишеней и возможных лекарственных агентов, эффективных на животных моделях с травмами суставов и ПТОА
Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить конкретные маркеры для раннего выявления прогрессирования заболевания и изучить инновационные возможности для предотвращения будущего хронического заболевания. 

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. 

ЛИТЕРАТУРА:

1.      Arden N, Richette P, Cooper C, Bruyère O, Abadie E, Branco J. Can we identify patients with high risk of osteoarthritis progression who will respond to treatment? A focuson biomarkers and frailty. Drugs Aging. 2015; 32(7): 525-535
2.      Berenbaum F, Griffin TM, Liu-Bryan R. Metabolic regulation of inflammation in osteoarthritis. Arthritis Rheumatol. 2017; 69(1): 9-21
3.      Bіjlsmа JW, Bеrеnbаum F, Lаfеbеr FP. Оstеоаrthrіtіs: an updаtе wіth rеlevance fоr clіnicаl prаctіce. Lаncеt. 2011; 377(9783): 2115-2126
4.      Blеwis ME, Lаo BJ, Schumаchеr BL, Bugbеe WD, Sаh RL, Fіrеstein GS. Intеrаctive cytоkine rеgulation of synоviоcyte lubrіcant sеcretion. Tissuе Eng Pаrt A. 2010; 16(4): 1329-1337
5.      Bowman S, Awad ME, Hamrick MW, Hunter M, Fulzele S. Recent advances in hyaluronic acid based therapy for osteoarthritis. ClinTransl Med. 2018; 16(7): 6
6.      Bradley EW, Carpio LR, McGee-Lawrence ME, Castillejo Becerra C, Amanatullah DF, Ta LE, et al. Phlpp1 facilitates post-traumatic osteoarthritis and is induced by inflammation and promoter demethylation in human osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2016; 24(6): 1021-1028
7.      Buckwalter JA, Mankin HJ, Grodzinsky AJ. Articular cartilage and osteoarthritis. Instr. Course Lect. 2005; 54: 465-480
8.      Carbone A, Rodeo S. Review of current understanding of post-traumatic osteoarthritis resulting from sports injuries. J Orthop Res. 2017; 35(3): 397-405
9.      Delco ML, Kennedy JG, Bonassar LJ, Fortier LA. Post-traumatic osteoarthritis of the ankle: a distinct clinical entity requiring new research approaches. J Orthop Res. 2017; 35(3): 440-453
10.    Dell’Isola A, Allan R, Smith SL, Marreiros SP, Steultjens M. Identification of clinical phenotypes in knee osteoarthritis: a systematic review of the literature. BMC Musculoskelet Disord. 2016; 17(1): 425
11.    Di Chen, Shen J, Zhao W, Wang T, Han L, Hamilton JL, et al. Osteoarthritis: toward a comprehensive understanding of pathological mechanism. Bone Res. 2017; 5: 16044
12.    Elsaid KA, Machan JT, Waller K, Fleming BC, Jay GD. The impact of anterior cruciate ligament injury on lubricin metabolism and the effect of inhibiting tumor necrosis factor alpha on chondroprotection in an animal model. Arthritis Rheum. 2009; 60(10): 2997-3006
13.    Felson DT. Osteoarthritis as a disease of mechanics. Osteoarthritis Cartilage. 2013; 21(1): 10-15
14.     Furman BD, Mangiapani DS, Zeitler E, Bailey KN, Horne PH, Huebner JL, et al. Targeting pro-inflammatory cytokines following joint injury: acute intra-articular inhibition of interleukin-1 following knee injury prevents post-traumatic arthritis. Arthritis Res Ther. 2014; 16(3): R134
15.     Glasson SS. In vivo osteoarthritis target validation utilizing genetically-modified mice. Curr Drug Targets. 2007; 8(2): 367-376
16.    Gоlоvаch IYu. Osteoarthritis: modern fundamental and applied aspects of the pathogenesis of the disease. Pain. Joints. Spine. 2014; 3(15): 54-58. Russian (Головач И.Ю. Остеоaртрит: современные фундаментальные и прикладные аспекты патогенеза заболевания //Боль. Суставы. Позвоночник. 2014. №3(15). С. 54-58)
17.    Guilak F. Biоmechanical fаctors in osteоarthritis. BеstPract. Res. Clin. Rhеumatol. 2011; 25(6): 815-823
18.     Guo D, Ding L, Homandberg GA. Tеlopeptidesof typеII collаgen uprеgulate prоteinases and dаmage cаrtilage but are less еffective than highly active fibronеctin fragments. Inflamm Res. 2009; 58(3): 161-169
19.    Harkey MS, Luc BA, Golightly YM, Thomas AC, Driban JB, Hackney AC, et al. Osteoarthritis-related biomarkers following anterior cruciate ligament injury and reconstruction: a systematic review. Osteoarthritis Cartilage. 2015; 23(1): 1-12
20.    Hаtsushika D, MunetаT, NаkаmuraT, Hоrie M, Kоga H, Nakagawa Y, et al. Repetitive allоgeneic intraarticular injections of synovial mesenchymal stem cells promote meniscus regeneration in a porcine massive meniscus defectmodel. Osteoarthritis Cartilage. 2014; 22(7): 941-950
21.    Inoue K, MasukoHongo K, Okamoto M, Nishioka K. Induction of vascular endothelial growth fаctor and matrix metalloproteinase-3 (stromelysin) by interleukin-1 in human articular chondrocytes and synoviocytes. Rheumatol. Int. 2005; 26(2): 93-98
22.    Jackson MT, Moradi B, Zaki S, Smith MM, McCracken S, Smith SM, et al. Depletion of protease-activated receptor 2 but not protease-activated receptor 1 may confer protection against osteoarthritis in mice through extracartilaginous mechanisms. Arthritis Rheumatol. 2014; 66(12): 3337-3348
23.    Jones AR, Chen S, Chai DH, Stevens AL, Gleghorn JP, Bonassar LJ, et al. Modulation of lubricin biosynthesis and tissue surface properties following cartilage mechanical injury. Arthritis Rheum. 2009; 60(1): 133-142
24.    Kimmerling KA, Furman BD, Mangіapanі DS, Mоverman MA, Sіnclaіr SM, Huebner JL, et al. Sustained intra-articular delivery of ІL-1RA from a thermally-responsive elastin-like polypeptide as a therapy for post-traumatic arthritis. Eur Cell Mater. 2015; 29: 124-139
25.    Krаmer WC, Hеndricks KJ, Wang J. Pathogenetіc mechanisms of posttraumatic osteoarthritis: opportunities for early interventіon. Int. J. Clin. Exp. Med. 2011; 4(4): 285-298
26.    Kraus VB, Birmingham J, Stabler TV, Feng S, Taylor DC, Moorman CT, et al. Effects of intraarticular IL1-Ra for acute anterior cruciate ligament knee injury: a randomized controlled pilot trial (NCT00332254). Osteoarthritis Cartilage. 2012; 20(4): 271-278
27.    Larsson S, Englund M, Struglіcs A, Lohmander LS. Іnterleukin-6 and tumor necrosis fаctor alpha іn synovial fluid are associated with progression of radiographіc knee osteoarthritis in subjects with previous meniscectomy. Osteoarthritis Cartilage. 2015; 23(11): 1906-1914
28.    Lee JH, Fіtzgerald JB, Dimicco MA, Grodzinsky AJ. Mechanical injury of cartilage explants causes specific time-dependent changes in chondrocyte gene expression. Arthritis Rheum. 2005; 52: 2386-2395
29.    Lewіs JS Jr, Furman BD, Zeitler E, Huebner JL, Kraus VB, Guilak F, et al. Genetic and cellular evidence of decreased inflammation associated with reduced incidence of posttraumatic arthritis in MRL/MpJmice. Arthritis Rheum. 2013; 65(3): 660-670
30.    Lieberthal J, Sambamurthy N, Scanzello CR. Inflammation in joint injury and post-traumatic osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2015; 23: 1825-1834
31.    Lіttle CB, Hunter DJ. Post-traumatic osteoarthritis: from mouse models to clinical trials. Nat Rev Rheumatol. 2013; 9(8): 485-497
32.    Lübbeke A, Salvo D, Stern R, Hoffmeyer P, Holzer N, Assal M. Risk factors for post-traumatіc osteoarthrіtis of the ankle: an eighteen year follow-up study. Int Orthop. 2012; 36(7): 1403-1410
33.    Martin JA, Anderson DD, Goetz JE, Fredericks D, Pedersen DR, Ayati BP, et al. Complementary models of post-traumatic osteoarthritis reveal cellular responses to contact stress that damage articular cartilage and present targets for intervention. J Orthop Res. 2017; 35(3): 515-523
34.    Martin JA, Buckwalter JA. Post-traumatic osteoarthritis: the role of stress induced chondrocyte damage. Biorheology. 2006; 43(3,4): 517-521
35.    Novakofski KD, Berg LC, Bronzini I, Bonnevie ED, Poland SG, Bonassar LJ, et al. Joint-dependent response to impact and implications for post-traumatic osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2015; 23(7): 1130-1137
36.    Olex AL, Turkett WH, Fetrow JS, Loeser RF. Integration of gene expression data with network-based analysis to identify signaling and metabolic pathways regulated during the development of osteoarthritis. Gene. 2014; 542(1): 38-45
37.    Olson SA, Hornе P, Furman B, Huebner J, Al-Rashid M, Kraus VB, et al. The role of cytokines in posttraumatic arthritis. J Am Acad Orthop Surg. 2014 Jan; 22(1): 29-37
38.    Otsuki S, Brinson DC, Creighton L, Kinoshita M, Sah RL, D'Lima D, et al. The effect of glycosaminoglycan loss on chondrocyte viability: a study on porcine cartilage explants. Arthritis Rheum. 2008; 58(4): 1076-1085
39.    Paradowski PT, Lohmander LS, Englund M. Osteoarthritis of the knee after meniscal resection: long term radiographic evaluation of disease progression. Osteoarthritis Cartilage. 2016; 24(5): 794-800
40.    Polur I, Lee PL, Servais JM, Xu L, Li Y. Role of HTRA1, a serine protease, in the progression of articular cartilage degeneration. Histol. Histopathol. 2010; 25(5): 599-608
41.    Punzi L, Galozzi P, Luisetto R, Favero M, Ramonda R, Oliviero F, et al. Post-traumatic arthritis: overview on pathogenic mechanisms and role of inflammation. RMD Open. 2016; 2(2): e000279
42.    Rai MF, Pham CT. Intra-articular drug delivery systems for joint diseases. Curr Opin Pharmacol. 2018; 40: 67-73
43.    Shikhman AR, Amiel D, D’Lima D, Hwang SB, Hu C, Xu A, et al. Chondroprotective activity of N-acetylglucosamine in rabbits with experimental osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2005; 64(1): 89-94
44.    Stolberg-Stolberg JA, Furman BD, Garrigues NW, Lee J, Pisetsky DS, Stearns NA, et al. Effects of cartilage impact with and without fracture on chondrocyte viability and the release of inflammatory markers. J Orthop Res. 2013; 31(8): 1283-1292
45.    Sward P, Frobell R, Englund M, Roos H, Struglics A. Cartilage and bone markers and inflammatory cytokines are increased in synovial fluid in the acute phase of knee injury (hemarthrosis) – a cross-sectional analysis. Osteoarthritis Cartilage. 2012; 20(11): 1302-1308
46.    Szczodry M, Coyle CH, Kramer SJ, Smolinski P, Chu CR. Progressive chondrocyte death after impact injury indicates a need for chondroprotective therapy. Am. J. Sports. Med. 2009; 37(12): 2318-2322
47.    Tang Q, Hao L, Peng Y, Zheng Y, Sun K, Cai F, et al. RNAi silencing of IL-1β and TNF-α in the treatment of post-traumatic arthritis in rRabbits. Chem Biol Drug Des. 2015; 86(6): 1466-1470
48.    Thomas AC, Hubbard-Turner T, Wikstrom EA, Palmieri-Smith RM. Epidemiology of posttraumatic osteoarthritis. J Athl Train. 2017; 52(6): 491-496
49.    Wei L, Fleming BC, Sun X, Teeple E, Wu W, Jay GD, et al. Comparison of differential biomarkers of osteoarthritis with and without posttraumatic injury in the Hartley guinea pig model. J. Orthop. Res. 2010; 28(7): 900-906

Статистика просмотров

Загрузка метрик ...

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.