ПОЛИТРАВМА / POLYTRAUMA

В работе представлены результаты исследования эффективности блокады МАР-киназных механизмов регуляции клеточного роста и дифференцировки фибробластов при формировании эпидурального фиброза у 70 крыс в эксперименте. Обсуждаются перспективы дальнейшего изучения композиции, блокирующей р38 MAP-киназную активность, и ее местного применения для профилактики рубцово-спаечного эпидурита.

Цель исследования — тестирование в эксперименте гелеобразной фармацевтической композиции, блокирующей р38 MAP-киназную активность при формирования эпидурального фиброза.

Материалы и методы. Эксперимент проведен на крысах-самцах породы wistar (n = 70), разделенных на две группы: контрольную (n = 35) и основную (n = 35). Всем животным осуществлялось оперативное вмешательство в объеме ламинэктомии на уровне L_VI позвонка. Из эксперимента крыс выводили на 3, 7, 14, 21 и 28-е сутки по 7 на каждый срок. Группа интактных животный (без операции, n = 7), являлась отожествлением нормы размеров дурального мешка для групп оперированных животных.

Гистологические изображения оценивались в программе Image J (Wayne Rasband) с измерением продольного и поперечного размеров дурального мешка, отношения поперечного/продольного сечения позвоночного канала, ограниченного твердой мозговой оболочкой в зоне ламинэктомии, размеры оценивались в пикселях. Статистический анализ выполнялся с использованием SPSS 21.0 (IBM Corp. Armonk, NY) и Microsoft Office Excel 2016. Размеры дурального мешка представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения, медианы и 25-го и 75-го перцентилей. Для сравнения размеров дурального мешка в двух экспериментальных группах использовался ранговый критерий Манна – Уитни. Для оценки изменения показателей размеров на 3, 7, 14, 21 и 28-е сутки использовали дисперсионный анализ Фридмана. Уровень статистической значимости принят за р ≤ 0,05.

Результаты. У животных контрольной группы выявлялась выраженная деформация дурального мешка с изменением соотношения размеров позвоночного канала: прогрессивно снижался передне-задний и параллельно нарастал поперечный размер, что привело к изменению формы канала. В основной группе грубой деформации дурального мешка не наблюдалось. Статистический анализ демонстрировал пик изменений формы и отношения поперечного/продольного сечения дурального мешка на 14-е сутки в основной группе, а в контрольной увеличение «отношения» фиксировалось на 7-е сутки. При сравнении отношения «поперечного/продольного сечения» в динамике в основной группе отмечены статистически значимые различия (p = 0,03658), однако в контрольной группе динамические наблюдения не значимы (p = 0,29143). При анализе полученных результатов выявлено существенное влияние гелеобразной фармацевтической композиции, блокирующей р38 MAP-киназную активность в зоне ламинэктомии, на размеры и форму дурального мешка (p = 0,012). Так, трансформация мешка в группе контроля происходила за счет констрикции, формирующейся к 28-м суткам эксперимента.

Заключение. Важность и универсальность МАР-киназных механизмов в контроле клеточного роста и дифференцировки обосновывают дальнейшее изучение эффектов их местного применения для управления процессами развития боли и рубцово-спаечного эпидурита.

Sorokovikov VA, Zhivotenko AP, Larionov SN, Shurygina IA, Potapov VE. Analysis of the risks of damage to the dura mater in surgery for degenerative pathology of the lumbar spine. Polytrauma. 2023; (2): 64-73. Russian (Сороковиков В. А., Животенко А. П., Ларионов С. Н., Шурыгина И. А., Потапов В. Э. Анализ рисков повреждения твердой мозговой оболочки в хирургии дегенеративной патологии поясничного отдела позвоночника // Политравма. 2023. № 2, С. 64-73. DOI: 10.24412/1819-1495-2023-2-64-73)

Zhivotenko AP, Koshkareva ZV, Sorokovikov VA. Prevention of postoperative epidural fibrosis: current status of the issue. Spine Surgery. 2019;16(3):74-81. Russian (Животенко А. П., Кошкарева З. В., Сороковиков В. А. Профилактика послеоперационного рубцово-спаечного эпидурита: современное состояние вопроса // Хирургия позвоночника. 2019. Т. 16, № 3. С. 74–81. DOI: http://dx.doi.org/10.14531/ss2019.3.74-81)

Bosscher HA, Heavner JE. Incidence and severity of epidural fibrosis after back surgery: an endoscopic study. Pain Pract. 2010;10(1): 18-24. doi: 10.1111/j.1533-2500.2009.00311.x

Masopust V, Holubová J, Skalický P, Rokyta R, Fricová J, Lacman J, et al. Neuromodulation in the treatment of postoperative epidural fibrosis: comparison of the extent of epidural fibrosis and the effect of stimulation. Physiological research. 2021; 70(3): 461–468. https://doi.org/10.33549/physiolres.934617

Bolat Е, Kocamaz Е, Kulahcilar Z, Yilmaz A, Topcu A, Ozdemir М, et al. Investigation of efficacy of Mitomycin-C, sodium hyaluronate and human amniotic fluid in preventing epidural fibrosis and adhesion using a rat laminectomy model. Asian Spine J. 2013; 7 (4): 253-259. DOI: 10.4184/asj.2013.7.4.253

Bahrami R, Akbari Е, Rasras S, Jazayeri N, Khodayar MJ, Foruozandeh H, et al. Effect of local N-acetyl-cysteine in the prevention of epidural fibrosis in rat laminectomy model. Asian J Neurosurg. 2018; 13:664-668. DOI: 10.4103/ajns.AJNS_294_16

Shvets VV, Kolesov SV, Karpov IN, Panteleyev AA, Skorina IV, Gorbatyuk DS. Adhesion barrier gel Antiadhezin for degenerative lumbar spine disease. Spine Surgery. 2018;15(2):39-50. Russian (Швец В. В., Колесов С. В., Карпов И. Н., Пантелеев А. А., Скорина И. В., Горбатюк Д. С. Противоспаечный гель «Антиадгезин» при дегенеративных заболеваниях поясничного отдела позвоночника // Хирургия позвоночника. 2018. Т. 15, № 2. С. 39–50. DOI: http:// dx.doi.org/10.14531/ss2018.2.39-50)

Wang Y, Li L, Ma Y, Tang Y, Zhao Y, Li Z, et al. Multifunctional supramolecular hydrogel for prevention of epidural adhesion after laminectomy. ACS Nano. 2020;14(7):8202-8219. doi:10.1021/acsnano.0c01658

Kheilnezhad B, Hadjizadeh A. A review: progress in preventing tissue adhesions from a biomaterial perspective. Biomater Sci. 2021;9(8):2850-2873. doi:10.1039/d0bm02023k

Lu SH, Samandari M, Li C, Li H, Song D, Zhang Y, et al. Multimodal sensing and therapeutic systems for wound healing and management: a review. Sensors and Actuators Reports. 2022; (4):100075

Quan M, Hwang WH, Kim JH, Kim YY. Analysis of pain markers and epidural fibrosis caused by repeated spinal surgery in Sprague-Dawley rats. BMC Musculoskelet Disord. 2021;22(1):16. doi: 10.1186/s12891-020-03920-z

Larouche J, Sheoran S, Maruyama K, Martino MM. Immune regulation of skin wound healing: mechanisms and novel therapeutic targets. Adv Wound Care (New Rochelle). 2018;7(7):209-231. doi:10.1089/wound.2017.0761

Mu R, Campos de Souza S, Liao Z, Dong L, Wang C. Reprograming the immune niche for skin tissue regeneration - from cellular mechanisms to biomaterials applications. Adv Drug Deliv Rev. 2022; 185:114298. doi:10.1016/j.addr.2022.114298

Tanriverdi O, Erdogan U, Tanik C, Yilmaz I, Gunaldi O, Adilay HU, et al. Impact of sorafenib on epidural fibrosis: an immunohistochemical study. World J Clin Cases. 2018;6(9):249-258. doi: 10.12998/wjcc.v6.i9.249

Kolimi P, Narala S, Nyavanandi D, Youssef AA, Dudhipala N. Innovative treatment strategies to accelerate wound healing: trajectory and recent advancements. Cells. 2022; 11(15):2439. doi:10.3390/cells11152439

Wang H, Sun W, Fu D, Shen Y, Chen YY, Wang LL. Update on biomaterials for prevention of epidural adhesion after lumbar laminectomy. J Orthop Translat. 2018;13:41-49. doi: 10.1016/j.jot.2018.02.001

Tu Z, Zhong Y, Hu H, Shao D, Haag R, Schirner M, et al. Design of therapeutic biomaterials to control inflammation. Nat Rev Mater. 2022;7(7):557-574. doi:10.1038/s41578-022-00426-z

Paw M, Wnuk D, Nit K, Bobis-Wozowicz S, Szychowski R, Ślusarczyk A, et al. SB203580-A Potent p38 MAPK inhibitor reduces the profibrotic bronchial fibroblasts transition associated with asthma. Int J Mol Sci. 2021;22(23):12790

Wilkinson HN, Hardman MJ. Wound healing: cellular mechanisms and pathological outcomes. Open Biol. 2020;10(9):200223. doi:10.1098/rsob.200223

Zhivotenko AP, Shurygina IA, Koshkareva ZV, Golberg OA. Mitogen-activated protein kinases and their significance in the reparative process during laminectomy: fundamental aspects. Modern problems of science and education. 2020;(4):151. Russian (Животенко А. П., Шурыгина И. А., Кошкарева З. В., Гольберг О. А. Митоген-активируемые протеинкиназы и их значимость в репаративном процессе при ламинэктомии: фундаментальные аспекты. Современные проблемы науки и образования: (Электронный ресурс) 2020;(4):151. URL: http:// www.science-education.ru/article/view?id=29919 https://doi.org/ 10.17513/spno.29919)

Abaricia JO, Farzad N, Heath TJ, Simmons J, Morandini L, Olivares-Navarrete R. Control of innate immune response by biomaterial surface topography, energy, and stiffness. Acta Biomater. 2021;133:58-73. doi:10.1016/j.actbio.2021.04.021

Kuthati Y, Navakanth Rao V, Busa P, Tummala S, Davuluri Venkata Naga G, Wong CS. Scope and applications of nanomedicines for the management of neuropathic Pain. Mol Pharm. 2020; 17(4):1015-1027. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.9b01027

Popiolek-Barczyk K, Mika J. Targeting the microglial signaling pathways: new insights in the modulation of neuropathic pain. Curr Med Chem. 2016;23(26):2908-2928. DOI: 10.2174/0929867323666160607120124

Krames ES. The role of the dorsal root ganglion in the development of neuropathic pain. Pain Med. 2014;15(10):1669-85. doi: 10.1111/pme.12413

de Bakker E, van der Putten MAM, Heymans MW, Spiekstra SW, Waaijman T, Butzelaar L, et al. Prognostic tools for hypertrophic scar formation based on fundamental differences in systemic immunity. Experimental dermatology. 2021; 30(1), 169–178. https://doi.org/10.1111/exd.14139

Ganesh V, Kancherla Y, Igram CM, Pugely AJ, Salem AK, Shin K, et al. Pharmacotherapies to prevent epidural fibrosis after laminectomy: a systematic review of in vitro and in vivo animal models. The spine journal : official journal of the North American Spine Society. 2023; 23(10), 1471–1484. https://doi.org/10.1016/j.spinee.2023.05.007

Wang H, Wu T, Hua F, Sun J, Bai Y, Wang W, et al. IL-33 Promotes ST2-dependent fibroblast maturation via P38 and TGF-β in a mouse model of epidural fibrosis. Tissue engineering and regenerative medicine. 2022; 19(3):577–588. https://doi.org/10.1007/s13770-021-00425-1

Xu D, Zeng W, Han X, Qian T, Sun J, Qi F, et al. Honokiol protects against epidural fibrosis by inhibiting fibroblast proliferation and extracellular matrix overproduction in rats postlaminectomy. International journal of molecular medicine. 2020; 46(6), 2057–2068. https://doi.org/10.3892/ijmm.2020.4765

Molkentin JD, Bugg D, Ghearing N, Dorn LE, Kim P, Sargent MA, et al. Fibroblast-specific genetic manipulation of p38 mitogen-activated protein kinase in vivo reveals its central regulatory role in fibrosis. Circulation. 2017; 136(6): 549–561. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.026238

Shurygina IA, Zhivotenko AP, Shurygin MG, Goldberg OA, Sorokovikov VA. Pharmaceutical composition for the prevention of epidural fibrosis and method of its use. Patent 2796371, Russian Federation Federation; IPC: A61K 31/787, A61K 47/38, A61K 47/58, A61P 41/00. Applicant and patent holder Federal State Budgetary Scientific Institution "Irkutsk Scientific Center for Surgery and Traumatology" No. 2021113253; application 05/06/2021; publ. 05/22/2023. Bulletin. No. 15. Russian (Шурыгина И. А., Животенко А. П., Шурыгин М. Г., Гольдберг О. А., Сороковиков В. А. Фармацевтическая композиция для профилактики эпидурального фиброза и способ её применения. Патент 2796371, Рос. Федерация; МПК: A61K 31/787, A61K 47/38, A61K 47/58, A61P 41/00. Заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Иркутский научный центр хирургии и травматологии" № 2021113253; заявл. 06.05.2021; опубл. 22.05.2023; Бюл. № 15)

Shurygin MG, Shurygina IA. Compounds, pharmaceutical compositions and a method for the prevention and treatment of adhesions. Patent 2582975, Russian Federation Federation; IPC: C08G 73/06, C08L 79/06, A61P 41/00, C07D 401/04, A61K 31/787. Applicant and patent holder Joint Stock Company "Pharmasintez" (JSC "Pharmasintez") No. 2013155582/15; application 05/17/2012; publ. 04/27/2016; Bull. No. 12. Russian (Шурыгин М. Г, Шурыгина И. А. Соединения, фармацевтические композиции и способ профилактики и лечения спаечного процесса. Патент 2582975, Рос. Федерация; МПК: C08G 73/06, C08L 79/06, А61Р 41/00, C07D 401/04, A61K 31/787. Заявитель и патентообладатель Акционерное общество "Фармасинтез" (АО "Фармасинтез") № 2013155582/15; заявл. 17.05.2012; опубл. 27.04.2016; Бюл. №12)

Percie du Sert N, Ahluwalia A, Alam S, Avey MT, Baker M, Browne WJ, et al. Reporting animal research: explanation and elaboration for the ARRIVE guidelines 2.0. PLoS Biol. 2020;18(7):1-65 https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000411

Gierthmuehlen M, Kaminsky J. Microsurgical approach to spinal canal in rats. In: Experimental neurosurgery in animal models. Neuromethods. Janowski M. (eds). Vol 116. New York: Humana Press, 2016. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-3730-1_9

Shurygina IA, Shurygin MG. A method for preparing a bone tissue preparation and a kit for its implementation. Patent 2500104 Russian Federation; IPC: A01N1/02 (2006.01); G01N1/28 (2006.01). The applicant and patent holder is the state budgetary institution “Scientific Center for Reconstructive and Restorative Surgery” of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences (Scientific Center of Restorative Surgery). No. 2012108301/13; application 03/05/2012; publ. 12/10/2013. Bulletin. No. 34. Russian. (Шурыгина И.А., Шурыгин М.Г. Способ приготовления препарата костной ткани и набор для его осуществления. Патент 2500104 Рос. Федерация; МПК: A01N1/02 (2006.01); G01N1/28 (2006.01). Заявитель и патентообладатель государственное бюджетное учреждение «Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ «НЦРВХ» СО РАМН). № 2012108301/13; заявл. 05.03.2012; опубл. 10.12.2013; Бюл. № 34)

Shurygina IA, Zhivotenko AP, Goldberg OA, Sorokovikov VA, Larionov SN. Morphological features of the formation and prevention of epidural fibrosis in the experiment. Avicenna's Bulletin. 2022;24(2):176-84. Russian (Шурыгина И. А., Животенко А. П., Гольдберг О. А., Сороковиков В. А., Ларионов С. Н. Морфологические особенности формирования и профилактики эпидурального фиброза в эксперименте // Вестник Авиценны. 2022;24(2):176-84.) https://doi.org/10.25005/2074-0581- 2022-24-2-176-184

Goldberg OA, Zhivotenko AP, Samoilova LG, Sorokovikov VA, Shurygina IA. Changes in the shape of the dural sac in a laminectomy model at different stages of the repair process in the experiment. Acta biomedica scientifica. 2020;5(6):259-264. Russian (Гольдберг О. А., Животенко А. П., Самойлова Л. Г., Сороковиков В. А., Шурыгина И. А. Изменение формы дурального мешка на модели ламинэктомии на разных сроках репарационного процесса в эксперименте // Acta biomedica scientifica. 2020. Т. 5, № 6. С. 259-264.) https://doi.org/ 10.29413/ABS.2020-5.6.34

Ma W, Quirion R. The ERK/MAPK pathway, as a target for the treatment of neuropathic pain. Expert Opin Ther Targets. 2005;9(4):699-713. doi:10.1517/14728222.9.4.699

Matsuda M, Huh Y, Ji RR. Roles of inflammation, neurogenic inflammation, and neuroinflammation in pain. Journal of anesthesia. 2019; 33(1): 131–139. https://doi.org/10.1007/s00540-018-2579-4

Ji RR, Chamessian A, Zhang YQ. Pain regulation by non-neuronal cells and inflammation. Science (New York, N.Y.). 2016; 354(6312): 572–577. https://doi.org/10.1126/science.aaf8924

Baral P, Udit S, Chiu IM. Pain and immunity: implications for host defence. Nature reviews. Immunology. 2019; 19(7):433–447. https://doi.org/10.1038/s41577-019-0147-2

Chen NF, Chen WF, Sung CS, Lu CH, Chen CL, Hung HC, et al. Contributions of p38 and ERK to the antinociceptive effects of TGF-β1 in chronic constriction injury-induced neuropathic rats. The journal of headache and pain. 2016; 17(1): 72. https://doi.org/10.1186/s10194-016-0665-2

Ji RR, Nackley A, Huh Y, Terrando N, Maixner W. Neuroinflammation and central sensitization in chronic and widespread pain. Anesthesiology. 2018; 129(2): 343–366. https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000002130

Hosseini S, Niakan A, Dehghankhalili M, Dehdab R, Shahjouei S, Rekabdar Y, et al. Effects of adhesion barrier gel on functional outcomes of patients with lumbar disc herniation surgery: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Heliyon. 2021; 7(6): e07286. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2021.e07286

Chen Q, Kong L, Xu Z, Cao N, Tang X, Gao R, et al. The role of TMEM16A/ERK/NK-1 signaling in dorsal root ganglia neurons in the development of neuropathic pain induced by spared nerve injury (SNI). Molecular neurobiology. 2021; 58(11):5772–5789. https://doi.org/10.1007/s12035-021-02520-9

Baron R, Binder A, Attal N, Casale R, Dickenson AH, Treede RD. Neuropathic low back pain in clinical practice. European journal of pain (London, England). 2016; 20(6): 861–873. https://doi.org/10.1002/ejp.838

Zholinsky AV, Kadykova AI, Deev RV. Modern ideas about the genetic regulation of the histophysiology of connective tissue and its relationship to the physical quality of “flexibility”. Genes and Cells. 2021; 16(4):6-13. Russian (Жолинский А. В., Кадыкова А. И., Деев Р. В. Современные представления о генетической регуляции гистофизиологии соединительной ткани и ее отношение к физическому качеству «гибкости» // Гены и клетки. 2021. Т.16, №4. С. 6-13.) DOI: 10.23868/202112001

Sommer C, Leinders M, Ceyler N. Inflammation in the pathophysiology of neuropathic pain. Pain. 2018; 159(3):595–602. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000001122

Lees JG, Duffy SS, Moalem-Taylor G. Immunotherapy targeting cytokines in neuropathic pain. Front Pharmacol. 2013;4:142. doi: 10.3389/fphar.2013.00142

Xu D, Ma X, Sun C, Han J, Zhou C, Chan MTV, et al. Emerging roles of circular RNAs in neuropathic pain. Cell proliferation. 2021; 54(12): e13139. https://doi.org/10.1111/cpr.13139

Villesen IF, Daniels SJ, Leeming DJ, Karsdal MA, Nielsen MJ. LncRNA-COX2 inhibits fibroblast activation and epidural fibrosis by targeting velopment of liver fibrosis. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52(1):85-97. doi:10.1111/apt.15773

Yang L, Zheng S, Ge D, Xia M, Li H, Tang J. LncRNA-COX2 inhibits fibroblast activation and epidural fibrosis by targeting EGR1. Int J Biol Sci. 2022;18(4):1347-1362. doi: 10.7150/ijbs.67974

Takehara K. Growth regulation of skin fibroblasts. J Dermatol Sci. 2000;24 Suppl 1:S70-S77. doi:10.1016/s0923-1811(00)00144-4

Wang K, Li XL, Liu J, Sun X, Yang H, Gao X. Using cross-linked hyaluronic acid gel to prevent postoperative lumbar epidural space adhesion: in vitro and in vivo studies. Eur Spine J. 2020;29(1):129-140. doi:10.1007/s00586-019-06193-w