ПОЛИТРАВМА / POLYTRAUMA

• Главная
• О журнале
• Вход
• Регистрация
• Поиск
• Новости
• Статистика

Главная > № 3 (2019) > Борщикова

Борщикова Т.И., Епифанцева Н.Н., Кан С.Л., Никифорова Н.В.

Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, г. Новокузнецк, Россия 

ДИНАМИКА БЕЛКА С1-ИНГИБИТОРА ЭСТЕРАЗЫ И ЕГО РОЛЬ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ИСХОДА ТЯЖЕЛОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ

C1-ингибитор эстеразы (С₁И), белок α₂-глобулиновой фракции крови с молекулярной массой 105 кДа, играет важную роль в функционировании протеолитических систем крови и регулировании гомеостаза при критических состояниях [1]. Белок С₁И синтезируется преимущественно в гепатоцитах и в небольших количествах в моноцитах, мегакариоцитах, фибробластах и эндотелиальных клетках [2]. На поверхности глобулы белка имеются химически активные центры, которые посредством образования пептидной связи «P1:Arg444-P1′:Thr445» блокируют активность протеаз. Образующийся ковалентный комплекс «протеаза-С₁И» выводится из кровотока путем связывания с серпинспецифичными рецепторами клеток печени и в меньшей степени путем поглощения нейтрофилами и моноцитами, время клиренса составляет от 20 до 47 минут [2]. Благодаря своей протеолитической активности С₁И блокирует активацию белков комплемента, подавляет активность факторов XI и XII свертывания крови, образование плазмина и калликреина [1, 3]. C1-ингибитор эстеразы принимает активное участие в регуляции сосудистой проницаемости, что обеспечивает снижение воспалительной экссудации [4]. Описаны и другие противовоспалительные свойства С₁И: способность блокировать альтернативный путь активации системы комплемента, связывать эндотоксин, активизировать фагоцитоз и подавлять миграцию лейкоцитов в очаг воспаления [1, 5-7]. Эти свойства С₁И позволили с успехом использовать его в лечении сепсиса, грамотрицательного эндотоксического шока, реакций отторжения трансплантата, синдрома ишемии-реперфузии и острого панкреатита [1].
Тяжелая черепно-мозговая травма (ТЧМТ) характеризуется активацией свертывания крови и фибринолиза, белков комплемента и калликреин-кининовой системы. В функционировании этих систем играет важную роль белок С1-ингибитор эстеразы (рис. 1). Между тем, роль С₁И в прогнозировании исхода ТЧМТ ранее не рассматривалась.
Поэтому целью нашего исследования было оценить динамику С1-ингибитора эстеразы и его значимость в прогнозировании исхода тяжелой черепно-мозговой травмы. 

Рисунок 1. Биологические функции С1-ингибитора эстеразы [4]

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследование выполнено у 53 пострадавших с ТЧМТ (основная группа). Средний возраст пациентов составил  42,1 ± 14,1 года. В основной группе мужчин было 46 (86,7 %), женщин – 7 (13,3 %). По характеру ТЧМТ была открытой у 22 (41,5 %) и закрытой у 31 (58,5 %) пострадавшего [8]. У 45 (85,0 %) пациентов компрессия головного мозга была связана с внутричерепными гематомами: субдуральными (24 / 44,4 %), эпидуральными (4 / 7,2 %), внутримозговыми (12 / 23,3 %), множественными (5 / 10 %) гематомами. В 15 % случаев (8 пациентов) наблюдался тяжелый ушиб головного мозга.
При поступлении в клинику степень нарушения сознания пациентов по шкале ком Глазго (ШКГ) соответствовала 6,9 ± 2,0 баллам, при общей тяжести состояния по шкале APACHE II – 19,7 ± 4,7 балла. Оперативные вмешательства (48 / 90,6 %) проводились при наличии признаков компрессии головного мозга. У 5 (9,4 %) пациентов применялись только консервативные методы лечения. В раннем посттравматическом периоде умерло 27 (50,9 %) пациентов. У 30 (56,6 %) пострадавших в течение первых двух недель посттравматического периода были выявлены тяжелые гнойно-воспалительные осложнения (ГВО): пневмонии (23 / 76,7 %), менингиты (7 / 23,3 %).
Лечение пациентов с ТЧМТ включало базовые принципы интенсивной терапии критических состояний: искусственную вентиляцию легких, нормализацию гемодинамики и внутричерепного давления, коррекцию кислотно-щелочного состояния организма. В первые сутки инфузионная терапия проводилась преимущественно солевыми растворами: физиологическим раствором, раствором Рингера и стерофундина. Со вторых суток лечения сокращалась инфузионная терапия и расширялся объем энтерального питания лечебными питательными смесями. Учитывая тяжесть состояния при поступлении и проводимую искусственную вентиляцию легких, гемоглобин у пострадавших поддерживали в пределах 96,7 ± 1,5 г/л, гематокрит – 0,29 ± 0,004.
Метод иммунотурбидиметрии (биохимический анализатор KONELAB-60i фирмы «Termoelectron») применяли для определения на 1, 4, 7, 14, 21-е сутки в сыворотке венозной крови при ТЧМТ динамики С1-ингибитора эстеразы и других белков – ингибиторов сериновых протеаз: α₁-антитрипсин (α₁АТ), α₂-антиплазмин (α₂АП), α₂-макроглобулин (α₂МГ) реагентами «Spinreact» (Испания) или «Labsistems» (Финляндия). Этот метод использовали для определения С-реактивного белка (СРБ) и белков С3 (C₃КК) и C4 (C₄КК) комплемента.
В качестве показателя тяжести травмы головного мозга в сыворотке венозной крови определяли белок нервной ткани S100. Для этого использовали метод твердофазного иммуноферментного анализа (тест-системы «CanAg», Австрия).
Исходя из физиологической активности белка С1-ингибитора эстеразы, определяли показатели коагуляции в цитратной венозной периферической крови: эуглобулиновый (ЭГФ), XII-калликреин-зависимый (XII-КЗФ) и стрептокиназо-индуцированный фибринолиз, рассчитывали индекс резерва плазминогена (ИРП). Определяли показатели антикоагуляционного звена гемостаза: активность антитромбина-III (АТ-III), суммарную активность протеина С (САПС) наборами «Технология-Стандарт» (Россия). Динамику Д-димеров оценивали методом твердофазного иммунофлюаресцентного анализа (BioRad, USA) тест-системами «Technoclon» (Австрия), растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) – ортофенантролиновым методом тест-системами «Технология-Стандарт» (Россия).
В исследование не были включены пациенты в возрасте моложе 18 лет и старше 70 лет, а также с онкологическими, эндокринологическими, инфекционными заболеваниями и органической патологией сердца. Из исследования были исключены пациенты, у которых в раннем послеоперационном периоде развивались кровотечения, так как им проводилась гемостатическая терапия. Контрольная группа включала 21 человека в возрасте  41,8 ± 12,4 года. В контрольной группе мужчин было 17 / 80,9 %, женщин – 4 / 19,1 %.
Основываясь на протеолитической активности С1-ингибитора эстеразы, его активном участии в функционировании калликреин-кининовой системы, у 16 пациентов основной и у 14 человек контрольной группы на 1, 7, 10, 14-е сутки определяли клоттинговым методом на коагулометре ACL-7000 («Instrumentation Laboratory», USA) активность прекалликреина (ПК), высокомолекулярного кининогена (ВМК), факторов XII и XI свертывания крови. В исследовании применялись иммуноистощенные плазмы с коагуляционной активностью менее 1 % по определяемому фактору (тест-системы «Technoclon», Австрия). Также определяли активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).
Полученные результаты исследования проходили математическую обработку программой «STATISTICA-7». Нормальность распределения данных производилась методами Шапиро-Уилка или Колмогорова-Смирнова. При выявлении отличного от нормального распределения показателей достоверность различий оценивали с помощью критерия Вилкоксона-Манна-Уитни. Взаимозависимость показателей оценивали при помощи коэффициента корреляции Спирмена.
Исследование соответствовало этическим принципам Хельсинкской декларации (2013 г.), «Правилам клинической практики в Российской Федерации» (Приказ Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266) и одобрено этическим комитетом НГИУВ – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол № 1 от 27.05.2019 г.). 

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика С₁И и других сериновых протеаз, белков свертывания крови и фибринолиза представлена в таблице 1. Уровень С₁И при ТЧМТ был достоверно ниже нормы весь период наблюдения с минимальным его значением в 1-е сутки исследования. К седьмым суткам отмечено повышение С₁И (p < 0,05) до нижней границы нормы, в дальнейшем он оставался таковым до конца периода исследования. 

Таблица 1. Динамика показателей свертывания крови и фибринолиза, ингибиторов сериновых протеаз и воспалительных белков при тяжелой черепно-мозговой травме

Показатели	Значения показателей на этапах исследования
	Контрольная группа	Этапы исследования (сутки)
		1	4	7	10	14	21
Белки-ингибиторы сериновых протеаз
C1И, мг/дл	25.1 ± 0.7	16.9 ± 0.74♦	18.9 ± 0.74♦	22.4 ± 0.93♦	23.3 ± 0.93♦	22.3 ± 0.83♦	21.13 ± 0.83♦
α2АП мг/дл	6.10 ± 0.42	4.23 ± 0.294♦	5.11 ± 0.31	5.51 ± 0.62	5.57 ± 0.34	5.90 ± 0.95	6.29 ± 1.35
α2МГ, мг/дл	162.8 ± 3.4	144.3 ± 5.83♦	150.1 ± 5.64♦	155.4 ± 7.8	159.6 ± 7.8	161.4 ± 9.7	166.1 ± 15.8
α1AT, мг/дл	143.5 ± 3.7	183.3 ± 8.44♦	206.3 ± 9.14♦	218.1 ± 11.94♦	246.4 ± 11.6	230.6 ± 11.84♦	251.4 ± 18.94♦
Белки системы комплемента
C3КК, г/л	1.04 ± 0.03	1.06 ± 0.06	1.32 ± 0.064♦	1.54 ± 0.083♦	1.89 ± 0.114♦	2.01 ± 0.094♦	2.04 ± 0.094♦
C4КК, г/л	0.26 ± 0.01	0.27 ± 0.02	0.32 ± 0.023♦	0.34 ± 0.043♦	0.40 ± 0.044♦	0.41 ± 0.063♦	0.40 ± 0.04 ♦
С-реактивный белок и S100
СРБ, мг/л	1.4 ± 0.3	85.0 ± 9.94♦	99.6 ± 9.24♦	105.4 ± 11.44♦	100.4 ± 12.24♦	93.2 ± 11.94♦	84.2 ± 10.74♦
S100, мкг/л	0.130 ± 0,007	0.680 ± 0.0674♦	0.202 ± 0.0154♦	0.151 ± 0.009♦	0.148 ± 0.014	0.136 ± 0.009	0.130 ± 0.009
Показатели свертывания крови и фибринолиза
ЭГФ, минут	179.1 ± 8.9	270.6 ± 13.34♦	305.8 ± 9.14♦	324.5 ± 10.14♦	306.5 ± 16.24♦	342.4 ± 8.14♦	344.3 ± 11.64♦
XII-КЗФ, минут	8.2 ± 0.29	108.9 ± 18.34♦	161.2 ± 15.94♦	216.3 ± 16.44♦	131.6 ± 18.64♦	162.1 ± 18.54♦	184.9 ± 21.04♦
ИРП, %	100.9 ± 2.5	91.3 ± 2.82♦	86.9 ± 2.14♦	79.9 ± 4.34♦	77.6 ± 4.34♦	76.7 ± 3.84♦	82.3 ± 5.34♦
Активность AT-III, %	104.2 ± 2.4	88.5 ± 3.73♦	99.4 ± 3.9	88.9 ± 6.0	95.9 ± 5.9	110.4 ± 5.2	103.7 ± 3.5
САПС, отн.	0.95 ± 0.04	0.78 ± 0.034♦	0.83 ± 0.023♦	0.81 ± 0.013♦	0.82 ± 0.022♦	0.80 ± 0.024♦	0.78 ± 0.033♦
РФМК, мг/дл	0.78 ± 0.49	10.59 ± 1.044♦	15.15 ± 1.574♦	16.40 ± 1.084♦	17.66 ± 1.224♦	15.45 ± 1.024♦	15.40 ± 1.464♦
Д-димер, нг/мл	52 ± 8	1450 ± 4954♦	958 ± 2504♦	1029 ± 3124♦	3174 ± 9854♦	1164 ± 2264♦	-
Фибриноген, г/л	3.14 ± 0.12	3.69 ± 0.114♦	4.63 ± 0.094♦	5.50 ± 0.164♦	5.94 ± 0.194♦	6.38 ± 0.224♦	6.04 ± 0.284♦
АЧТВ, секунд	37.9 ± 0.4	38.9 ± 1.1	39.3 ± 1.5	37.3 ± 0.9	37.8 ± 0.9	38.2 ± 1.1	36.8 ± 1.2

Примечание: ^♦ – достоверно значимое различие показателя в сравнение с его значением в контрольной группе, ^♦ – p < 0,05; ^2♦ – p < 0,02; ^3♦ – p < 0,01; ^4♦ – p < 0,001.

Активация системы комплемента оценивалась по динамике белков C3 и C4. При ТЧМТ в 1-е сутки уровень белка C₃КК не имел отличий от значений показателей в контрольной группе. С 4-х по 14-е сутки белок С3 превышал значения контрольной группы (p < 0,001) и на 7-е сутки был достоверно выше уровня в первые сутки исследования (p < 0,05). Максимальные значения С₃КК были выявлены только на 21-е сутки посттравматического периода. Уровень C₄КК достоверно увеличивался на 4-е сутки и оставался выше показателя в контрольной группе весь период исследования. Увеличение компонентов C₃ и C₄ указывало на активацию системы комплемента по классическому пути. Известно, что активация белков системы комплемента происходит по классическому пути при помощи комплекса антиген-антитело, а по альтернативному и лектиновому путям – «неиммунологическими» молекулами, в том числе эндотоксином [7]. Общая направленность динамики белков С₃ и С₄ в посттравматическом периоде была обусловлена участием их в защите организма от поврежденных клеток, инфекционных агентов, образующихся антител специализированными иммунными клетками [9]. Противовоспалительные свойства С₁И связаны с ингибированием активированной формы первого компонента комплемента, с которого происходит запуск каскада белков комплемента по классическому пути [10]. Поскольку С₁И подавляет два протеолитических фермента первого компонента комплемента C1s и C1r, то становится понятной эффективность рекомбинантного С₁И в терапии сепсиса и септического шока [3]. На экспериментальной модели ТЧМТ противовоспалительные свойства С₁И были показаны Albert-Weissenberger C. (2014) [11]. Он установил, что введение рекомбинантного С₁И экспериментальным животным способствовало снижению посттравматической дегенерации головного мозга, стабилизации гематоэнцефалического барьера, уменьшению притока иммунных клеток в паренхиму мозга [11].
При ТЧМТ выявлена зависимость уровня С₁И от тяжести состояния пациентов при поступлении в клинику, выявлены достоверные корреляционные связи уровня белка с ШКГ и APACHE-II (С₁И-ШКГ: r = 0,348 при p < 0,001; С₁И-APACHE-II: r = -0,234 при p < 0,005). При этом корреляционные взаимоотношения С₁И и белка S100 как показателя тяжести повреждения клеток головного мозга были наиболее значимы: r = -0,776 при p < 0,001. Интенсивное потребление С₁И при ТЧМТ показано при активации системы свертывания крови и фибринолиза [12]. В 1-е сутки после ТЧМТ снижение плазменного уровня С₁И указывало на его активное потребление во внутреннем пути коагуляции, линейно связанное с тяжестью травматического повреждения. В то же время на участие в воспалительной реакции С₁И указывали достоверные связи С₁И с СРБ (r = 0,175 при p < 0,049), белками С₃КК (r = 0,472 при p < 0,001), С₄КК (r = 0,295 при p < 0,05) и фибриногеном (r = 0,308 при p < 0,001).
Противовоспалительный эффект С₁И проявляется за счет его способности связываться с различными компонентами внеклеточного матрикса, включая коллаген IV типа, ламинин, энтактин и фибриноген [7]. Образование нековалентной связи С₁И с компонентом комплемента C3b способствует подавлению способности лейкоцитов мигрировать в очаг воспаления [6]. Установлено, что связывание С₁И с грамотрицательным бактериальным эндотоксином препятствует взаимодействию эндотоксина с макрофагами и дальнейшему развитию воспалительного ответа [6].
При анализе динамики белка С₁И при ТЧМТ в зависимости от исхода (выжившие – умершие) и формирования воспалительных осложнений (пациенты, имеющие и не имеющие ГВО) выявлено активное потребление фермента в результате протеолиза и на второй неделе посттравматического периода в результате воспалительной реакции при присоединении ГВО (рис. 2). 

Рисунок 2. Динамика С1-ингибитора эстеразы у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой в зависимости от исхода заболевания (a) и формирования гнойно-воспалительных осложнений (b)

 

Примечание: * – достоверно значимое различие показателя в сравнении с его уровнем в группе контроля (тест Вилкоксона – Манна – Уитни): * – p < 0,05; ²* – p < 0,02; ³* – p < 0,01; ⁴* – p < 0,001.

При ТЧМТ нами была рассмотрена динамика других белков крови, обладающих протеолитической активностью: α₂-макроглобулина и α₁-антитрипсина, α₂-антиплазмина. Было выявлено активное потребление этих белков в раннем посттравматическом периоде с последующим их увеличением на фоне присоединения вторичных ГВО. Так, концентрация α₁АТ значимо повышалась с 1-х суток в среднем в 1,3 раза, далее динамично возрастала, достигая максимальных значений к 14-м суткам исследования, когда его уровень превышал контрольные значения в 1,7 раза. По частотному анализу установлено, что в 1-е сутки превышение контрольных значений α₁АТ было в 67,3 %, а с 10-х суток и далее – в 100 % случаев. Эта важнейшая антипротеаза крови принимает участие в торможении активности тромбина, плазмина, калликреина, активизированных факторов X и XI свертывания крови и нейтрофильной эластазы [9].
В первые сутки при ТЧМТ белок α₂МГ был ниже показателя контрольной группы (p < 0,01), с 7-х суток исследования его уровень не отличался от показателя в контрольной группе. Низкий уровень этого белка с 1-х по 4-е сутки посттравматического периода был связан с его активным потреблением в протеолитических процессах. Известно, что α₂-макроглобулин может связывать любые протеиназы: металлозависимые, тиоловые, кислые и сериновые протеолитические ферменты [9].
Белок α₂-антиплазмин, прямой ингибитор плазмина, достоверно увеличивался до уровня нижней границы нормы с 4-х суток посттравматического периода, что отражало его большую значимость в регуляции процессов фибринолиза [9].
На первоочередную роль С₁И в регулировании сложных протеолитических процессов указывали наиболее значимые корреляционные связи: С₁И-α₁АТ: r = 0,391 при p < 0,0001; С₁И-α₂МГ: r = 0,171 при p < 0,001; С₁И-α₁АП: r = 0,455 при p < 0,005. Снижение уровня С₁И указывало на его активное потребление в процессах микротромбообразования, его достаточный уровень необходим для ограничения развития синдрома внутрисосудистого свертывания крови [5].
У пациентов с ТЧМТ фибринолитическая активность (ЭГФ, XII-КЗФ) была достоверно сниженной весь период исследования (p < 0,001). При этом степень депрессии ЭГФ и XII-КЗФ была наиболее выраженной на второй неделе посттравматического периода. Показатель активности свертывающей и фибринолитической систем крови – РФМК – увеличивался с 1-х суток, достигая максимальных значений на 7-10-е сутки посттравматического периода. При этом были выявлены корреляционные взаимодействия С₁И-ИРП: r = -0,359 при p < 0,001 и С₁И-САПС: r = 0,175 при p < 0,048.
В настоящее время признаны такие антивоспалительные свойства белка С₁И как блокирование первого компонента комплемента (C1r, C1s), фермента MASP2 (маннозо-связывающий лепнин сериновая протеаза-2); ингибирование фибринолитических протеаз (плазмин, тканевой активатор плазминогена) и плазменных белков калликреин кининовой системы – калликреин, фактор XI и XII [1, 6, 9]. С1-ингибитор эстеразы способен взаимодействовать не только с калликреином, плазмином, фактором XII, но и с предшественником плазменного тромбопластина [1]. При этом для связи с плазмином не требуется цельной молекулы С₁И, фермент в одинаковой мере инактивируется как целой, так и частично расщепленной молекулой ингибитора [1, 9]. По литературным данным, основным ингибитором плазменного калликреина считают белок С₁И, он блокирует примерно 57 % его плазменной формы [12]. При этом «универсальный» белок-ингибитор α₂-мактроглобулин связывает только 43 % калликреина [12].
Поскольку С₁И отводится важная роль в регуляции внутреннего механизма свертывания крови и сосудистой проницаемости за счет взаимодействия с белками калликреин-кининовой системы [4], то следующим этапом нашего исследования было определение динамики белков калликреин-кининовой системы при ТЧМТ (табл. 2). С первых суток посттравматического периода отмечено достоверно значимое снижение белков калликреин-кининовой системы: фактора XI, высокомолекулярного кининогена, прекалликреина в среднем в 1,6 раза; фактора XII – в 1,3 раза. Фактор XII при ТЧМТ был в среднем на 30 % ниже значений показателя в контрольной группе, при этом самые низкие его значения отмечены на 10-е сутки исследования (57,5 ± 13,5 %). Наиболее низкие значения фактора XI свертывания крови были отмечены в первые сутки (p < 0,001), в последующем он повышался и на 10-14-е сутки соответствовал уровню в контрольной группе. Весь период исследования прекалликреин и высокомолекулярный кининоген оставались ниже значений показателя в группе контроля в 1,6 раза (p < 0,05). 

Таблица 2. Динамика активности контактных факторов в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы

Показатель	Значения показателей на этапах исследования
	Контрольная группа (n = 14)	Этап исследования, сутки (n = 16)
		1	7	10	14
Фактор XII, %	101.48 ± 2.80	79.4 ± 10.2♦	68.6 ± 9.74♦	57.5 ± 13.53♦	70.8 ± 11.13♦
Фактор XI, %	99.19 ± 3.51	63.9 ± 3.74♦	76.1 ± 5.94♦	106.5 ± 4.5	93.6 ± 10.9
Прекалликреин, %	98.62 ± 3.12	61.6 ± 6.04♦	60.7 ± 7.64♦	67.0 ± 16.0♦	71.1 ± 11.7♦
Высокомолекулярный кининоген, %	103.29 ± 3.15	64.3 ± 3.74♦	73.9 ± 7.84♦	56.0 ± 1.04♦	67.2 ± 8.44♦

Примечание: ^♦ – достоверно значимое различие показателя в сравнение с его уровнем в контрольной группе (тест Вилкоксона-Манна-Уитни): ^♦ – p < 0,05; ^2♦ – p < 0,02; ^3♦ – p < 0,01; ^4♦ – p < 0,001.

Наиболее выраженные корреляционные взаимосвязи С₁И выявлены с фактором XI (XI-C₁И: r = 0,407 при p < 0,027). Коэффициенты корреляции С₁И с фактором XII, прекалликреином и высокомолекулярным кениногеном составили соответственно 0,179; 0,100; 0,037 при p > 0,05. В то же время установлена связь С₁И с показателями, отражающими активность внешнего и внутреннего механизмов фибринолиза (С₁И-ЭГФ: r = 0,490 при p < 0,050; С₁И-XII-КЗФ: r = -0,305 при p = 0,032; С₁И-Д-димер: r = -0,395 при p < 0,05). Эти взаимосвязи отражают непосредственное антиплазминовое действие C₁И в кровотоке. Менее значимые корреляционные связи C₁И с белками калликреин-кининовой системы указывают на активное потребление белков системы фактора Хагемана в процессах микрососудистого тромбообразования в ответ на повреждение. Это подтверждается высоким уровнем корреляционного взаимоотношения C₁И с фактором XI (XI-C₁И: r = 0,521 при p < 0,008) при развитии пневмоний в остром периоде ТЧМТ. Известно, что активность контактных факторов блокируется в меньшей степени другими ингибиторами сериновых протеаз: антитромбином-III, α₁АТ, α₂АП, α₂МГ, белками системы протеина С [6]. В нашем исследовании фактор XI имел значимую связь с α₂МГ (XI-α₂МГ: r = 0,406 при p < 0,031) и α₁АТ (XI-α₁АТ: r = 0,398 при p < 0,05). Полученные данные демонстрируют вклад С₁И в инактивацию фактора XI, что важно для регуляции процессов внутрисосудистого тромбообразования и воспаления [9].
Таким образом, при ТЧМТ белку С₁И отводится важная роль регулирования равновесия каскадных систем гомеостаза. Благодаря своей биологической активности он способен поддерживать равновесие калликреин-кининовой системы, свертывания крови, фибринолиза, белков комплемента, избыточная активация которых может привести к несовместимым с жизнью отклонениям при критических состояниях. При ТЧМТ установлено протеолитическое потребление C₁И в реакциях микротромбообразования в первые дни после ТЧМТ и в более поздние сроки – в воспалительных реакциях при формировании вторичных гнойно-воспалительных осложнений. Активное потребление C₁И в воспалительных реакциях и каскаде коагуляции делает этот белок важным маркером прогнозирования исхода заболевания.
В ранее опубликованной нами работе была показана роль C₁И в прогнозировании развития гнойно-воспалительных осложнений. Были выявлены результативные модели прогнозирования, включающие C₁И, уровень лимфоцитов и тромбоцитов крови, СРБ и белок S100 [13]. Эти переменные также показали свою значимость в множественном регрессионном анализе раннего прогнозирования исхода ТЧМТ. Наиболее значимые уравнения множественной регрессии приведены в таблице 3. При помощи частотного анализа была показана фактическая точность выделенных моделей прогнозирования в 1-е сутки после получения травмы, которая составляла 77-86 %. Вероятность неблагоприятного исхода ТЧМТ возрастала до 98 % при добавлении к выбранным переменным показателя иммуносупрессии – числа лимфоцитов периферической крови. Фактическая точность распознавания неблагоприятного исхода ТЧМТ составила 75-95 %. То есть использование С₁И совместно с белком S100, уровнем иммуносупрессии (абсолютное число лимфоцитов) и показателей тромбообразования (снижение числа тромбоцитов и рост фибриногена) с вероятностью до 95 % позволяет прогнозировать неблагоприятный исход при ТЧМТ. 

Таблица 3. Показатели и уравнения множественной регрессии для совокупностей независимых переменных в раннем прогнозировании исхода тяжелой черепно-мозговой травмы

Показатели	Значения показателей множественной регрессии в зависимости от выбранных независимых переменных
	1	2	3
	С1И / C1I белок S100 Фибриноген	С1И / C1I белок S100 Фибриноген Тромбоциты	С1И / C1I белок S100 С-реактивный белок Тромбоциты Лимфоциты
Множественный R	0.880	0.920	0.991
Коэффициент детерминации (R2)	0.774	0.857	0.982
Нормированный коэффициент детерминации (нормированный R2)	0.638	0.571	0.953
Число наблюдений	32	30	25
p – значение	0.045	0.049	0.008
m – стандартная ошибка	0.300	0.319	0.108
1) Y = [0,783 - (0,062 × С1И) - (0,069 × S100) + (0,168 × ФГ)] × 10
2) Y = [0,004 - (0,039 × С1И) - (0,029 × S100) - (0,002 × Тр) + (0,043 × ФГ)] × 10
3) Y = [1,112 - (0,055 × Лимф) + (0,003 × СРБ) - (0,073 × С1И) + (0,063 × S100) + (0,003 × Тр)] × 10
Точность распознавания неблагоприятного исхода в 1-е сутки при ТЧМТ	75,3 %	85,5 %	95,4 %

Примечание: S100 – белок S100 (мкг/л); C₁И – С1-ингибитор эстеразы (мг/дл); ФГ – количество фибриногена в плазме крови (г/л); Тр – число тромбоцитов в крови – 10⁹; СРБ (мг/л) – С-реактивный белок; Лимф – абсолютное количество лимфоцитов в формуле крови; 10 – эмпирический коэффициент, необходимый для приведения значения Y к целому числу.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на активное изучение патогенетических реакций организма в ответ на травматическое повреждение головного мозга, понимание этих процессов на молекулярном уровне требует дальнейших детализаций. Проведенное исследование показало прогностическую роль белка C₁И для определения вероятности неблагоприятного исхода при тяжелой черепно-мозговой травме. Учитывая вышеизложенное, можно предполагать, что применение рекомбинантного С₁И может быть перспективной терапевтической стратегией в лечении ТЧМТ. 

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. 

ЛИТЕРАТУРА:

1.        Davis AE. Biological activities of C1 inhibitor. Mol. Immunol. 2008; 45(16): 4057-4063
2.        Wagenaar-Bos IG, Hack CE. Structure and function of C1-inhibitor. Immunol Allergy Clin North Am. 2006; 26(4): 615-632
3.        Hirose T, Ogura H, Takahashi H, Ojima M, Jinkoo K, Nakamura Y, et al. Serial change of C1-inhibitor in patients with sepsis: a prospective observational study. J Intensive Care. 2018; 6: 37
4.        Caliezi C, Wuillemin WA, Zeerleder S, Redondo M, et al. C1-esterase inhibitor: an anti-inflammatory agent and its potential use in the treatment of diseases other than hereditary angioedema. Pharmacol Rev. 2000; 52(1): 91-112
5.        Li HH. Self-administered C1-esterase inhibitor concentrates for the management of hereditary angioedema: usability and patient acceptance. Patient Prefer Adherence. 2016; 10: 1727-1737
6.        Yarovaya GA, Neshkova AE. Kallikrein-kininovaya system. Past and present (for the 90th anniversary of the opening of the system). Bioorganic chemistry. 2015; 41 (3): 275-291. Russian (Яровая Г.А, Нешкова А.Е. Калликреин-кининовая система. Прошлое и настоящее (к 90-летию открытия системы) //Биоорганическая химия. 2015. Т. 41, № 3. С. 275-291)
7.      Singer M, Jones AM. Bench-to-bedside review: the role of C1-esterase inhibitor in sepsis and other critical illnesses. Crit Care. 2011; 15(1): 203
8.      Lichterman LB. Classification of cranial trauma. Part II. Modern principles of classification of TBI. Judiciary medicine. 2015; 1(3): 37-48. Russian (Лихтерман Л.Б. Классификация черепно-мозговой травмы. Часть II. Современные принципы классификации ЧМТ //Судебная медицина. 2015. Т.1, № 3. С. 37-48)
9.        Dolgov VV, Shevchenko VV, Dolgov OP, Sharyshev AA, Bondar VA. Turbidimetry in laboratory practice. M.: Reafarm, 2007. 176 p. Russian (Долгов В.В., Шевченко В.В., Долгов О.П., Шарышев А.А., Бондарь В.А. Турбидиметрия в лабораторной практике. М.: Реафарм, 2007. 176 с.)
10.    Jiang H, Wagner E, Zhang H, Frank MM. Complement 1 – inhibitor is a regulator of the alternative complement pathway. J Exp Med. 2001; 194(11): 1609-1616
11.    Albert-Weissenberger C, Mencl S, Schuhmann MK, Salur I, Göb E, Langhauser F, et al. C1-Inhibitor protects from focal brain trauma in a cortical cryolesion mice model by reducingthrombo-inflammation. Front Cell Neurosci. 2014; 8: 269
12.    Zhang J, Jiang R, Liu L, Watkins T, Zhang F, Dong JF. Traumatic brain injury-associated coagulopathy. J Neurotrauma. 2012; 29(17): 2597-2605
13.    Yepifantseva NN, Borshchikova TI, Churlyaev YuA, Ratkin IK, Yekimovskikh AV. Prognostics value of S100 protein, neuron-specific enolase, endothelin-1 in the acute period of severe brain injury. Emergency Medicine. 2013; 3(50): 85-90. Russian (Епифанцева Н.Н., Борщикова Т.И., Чурляев Ю.А., Раткин И.К., Екимовских А.В. Прогностическое значение белка S100, нейронспецифической енолазы, эндотелина-1 в остром периоде тяжелой черепно-мозговой травмы //Медицина неотложных состояний. 2013. № 3(50). С. 85-90)

Статистика просмотров

Ссылки

• На текущий момент ссылки отсутствуют.