СОСТОЯНИЕ КЛЕТОЧНОГО ЗВЕНА ИММУНИТЕТА ПРИ АНЕМИЯХ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА

СОСТОЯНИЕ КЛЕТОЧНОГО ЗВЕНА ИММУНИТЕТА ПРИ АНЕМИЯХ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА

Дыгай А.М., Суржикова Г.С., Клочкова-Абельянц С.А.

«Научно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга» Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»,
НГИУВ – филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России,
г. Новокузнецк, Россия

Анемический синдром является одним из наиболее частых гематологических нарушений у пациентов с острой или хронической активацией иммунной системы вследствие различных инфекционных и неинфекционных заболеваний [1-3]. Согласно современным представлениям, возникающие в подобных ситуациях анемии принято условно обозначать как анемии при хронических заболеваниях (АХЗ) [1, 3, 4]. Частота АХЗ при острых и хронических инфекциях колеблется от 18 до 95 %, при аутоиммунных заболеваниях – от 8 до 71 %, при хронических заболеваниях почек – от 23 до 50 % [2, 5]. При этом значение анемии у таких больных часто недооценивается, однако именно она нередко становится причиной неудовлетворительного качества жизни больного и проявляется быстрой утомляемостью, раздражительностью, нарушением сна, депрессией. АХЗ при длительной сохранности воспалительного процесса может представлять трудности в плане дифференциальной диагностики с железодефицитной анемией и дальнейшего лечения.
АХЗ является иммуннорегулируемым состоянием, при котором бактериальные липополисахариды и цитокины индуцируют изменения в гомеостазе железа, нарушают продукцию эритропоэтина, тормозят пролиферацию эритроидных клеток предшественников. Одним из патогенетических механизмов АХЗ считают перераспределение железа в клетки макрофагальной системы, активирующейся при различных воспалительных (инфекционных и неинфекционных) или опухолевых процессах [3]. Вместе с тем, остается целый ряд вопросов, касающихся механизмов участия отдельных звеньев иммунитета в патогенезе АХЗ. В последние годы большой интерес вызывают регуляторные Т-клетки (Т-reg), которые играют важную роль в иммуносупрессии, регулируя Т-клеточный гомеостаз [6-9].

Целью настоящей работы явилась оценка субпопуляционного состава лимфоцитов при АХЗ различного генеза.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследования проведены у 276 женщин в возрасте от 16 до 60 лет. Из них 79 были практически здоровыми и составили контрольную группу, у 197 выявлена анемия хронических заболеваний. У 125 женщин диагностирована анемия, развившаяся на фоне аутоиммунных заболеваний соединительной ткани (ревматоидный артрит), у 72 – анемия хронических заболеваний при бактериальных инфекциях (хронический тонзиллит, бактериальный эндокардит, хронический пиелонефрит).
Научно-исследовательская работа проведена в соответствии с Положениями Конституции РФ, п. 32 Основ законодательства РФ об охране здоровья граждан, Хельсинкской декларацией, Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей». Протокол исследования одобрен Комитетом по этике НГИУВ – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. До начала исследования все лица, участвующие в наблюдении, подписали письменное информированное согласие, утвержденное Комитетом по этике НГИУВ – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. Критериями исключения пациенток из исследования были следующие: возраст младше 16 лет и старше 60 лет; другие формы анемий; наличие злокачественных заболеваний; отказ от участия в исследовании.
Методы исследования включали оценку показателей периферического звена эритрона, метаболизма железа и субпопуляционного состава лимфоцитов. Исследование показателей периферического звена эритрона проводили на гематологическом анализаторе «ADVIA 60» с оценкой морфофункциональных показателей эритроцитов. Фактор микроцитарной анемии (MAF) рассчитывали по формуле: MAF = Hb × MCV / 100. Количественное определение железа в сыворотке крови и общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) проводили феррозиновым методом с использованием диагностических наборов фирмы «Teco» (США) с последующим вычислением латентной железосвязывающей способности сыворотки (ЛЖСС) и коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТ). Оценку запасов железа проводили по уровню сывороточного ферритина (СФ), который исследовали иммуноферментным методом с использованием тест-систем фирмы «Orgentec diagnostika» (Германия). Определение субпопуляций лимфоцитов проводили методом проточной цитофлуориметрии с использованием многоцветного анализа и следующих комбинаций антител, конъюгированных с флуоресцентными красителями (Becman Coulter, США): CD8(FITC) / CD4(PE)/CD3(ICD), CD16(PC7), CD19(PC5), CD3(FITC) / CD16/56(PE), CD3(FITC) / HLA-DR(PE). Расчет иммунорегуляторного индекса (ИРИ) проводили по формуле: ИРИ = CD4 / CD8. Для локализации Т-регуляторных клеток (Т-reg) использовали следующий набор моноклональных антител: CD3(FITC), CD4(PС7), CD25(PС5), CD127(PE) на проточном цитометре Сytomics FC 500 (Beckman Coulter, США). Применение многоцветного окрашивания и многоэтапного гейтирования позволяет провести многопараметрический анализ иммунокомпетентных клеток периферической крови с высокой точностью и достоверностью.
Пробоподготовку периферической крови проводили по безотмывочной технологии с использованием лизирующих и фиксирующих реагентов «ImmunoPrep Reagent Sistem» и автоматической рабочей станции TQ-PREP («Beckman Coulter», США). Популяцию лимфоцитов выделяли при помощи гетерогенного гейтирования по параметрам прямого (FS) и бокового (SS) светорассеяния, которые коррелировали с морфологическими особенностями клеток. На гистограммах, полученных по прямому и боковому светорассеянию, легко локализовались клетки лимфоцитарного, моноцитарного и гранулоцитарного рядов дифференцировки, причем их зоны не перекрывались. Это позволило использовать данный подход для введения логических ограничений (гейтов) по морфологическим признакам – размерам (FS) и гранулярности (SS).
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программных пакетов «MS-EXCEL», «MS-WORD», «BIOSTAT», Version 4.03. Результаты исследований обрабатывали методом вариационной статистики, для оценки достоверности результатов исследований использовали t-критерий Стьюдента. Нормальное распределение определялось с помощью критерия Шапиро-Уилка. Обработанные данные представлялись в виде среднего значения исследуемых величин (М) и средней ошибки (m) для каждого показателя. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

При исследовании показателей периферического звена эритрона у больных ревматоидным артритом (РА) и у лиц с хроническими инфекционно-воспалительными процессами выявлена микроцитарная, гипохромная анемия (табл. 1).

Таблица 1. Показатели периферического звена эритрона и феррокинетики при анемиях хронических заболеваний

Показатель

Контрольная
группа

АХЗ при инфекционно-
воспалительных
процессах

АХЗ при  РА

Значение р

1

2

3

RBC, ×10¹²/л

4.2 ± 0.05

3.2 ± 0.28 * 

3.5 ± 0.13 *

р1-2 = 0.001

р1-3 = 0.000

р2-3 = 0.350

HGB, г/л

135.9 ± 3.08

91.0 ± 7.55 *

103.0 ± 3.87 * 

р1-2 = 0.001

р1-3 = 0.000

р2-3 = 0.160

HCT, %

36.9 ± 1.1

25.4 ± 2.89 *

27.0 ± 1.35 *

р1-2 = 0.000

р1-3 = 0.000

р2-3 = 0.613

MCV, фл

89.2 ± 1.38

76.0 ± 3.88 *

76.7 ± 2.99 *

р1-2 = 0.000

р1-3 = 0.000

р2-3 = 0.891

MCH, пг

33.2 ± 0.31

26.8 ± 1.97 *

27.9 ± 1.22 * 

р1-2 = 0.000

р1-3 = 0.000

р2-3 = 0.609

MCHC, г/дл

37.4 ± 0.55

34.1 ± 0.89 * 

35.2 ± 0.047 * 

р1-2 = 0.000

р1-3 = 0.000

р2-3 = 0.212

RDW, %

11.1 ± 0.11

16.5 ± 0.92 * 

15.6 ± 0.62 *

р1-2 = 0.000

р1-3 = 0.000

р2-3 = 0.399

MAF

121.1 ± 2.32

69.2 ± 1.95 *

78.9 ± 2.21 *

р1-2 = 0.000

р1-3 = 0.000

р2-3 = 0.003

Примечание: * – достоверность различий показателей  по сравнению с показателем контрольной группы.

Средний объем эритроцитов, среднее содержание гемоглобина в эритроците, средняя концентрация гемоглобина в эритроците у лиц с АХЗ при РА и инфекционно-воспалительных процессах были значимо ниже аналогичных показателей у здоровых лиц (р = 0,000), а показатель анизоцитоза эритроцитов значимо выше по сравнению с таковым в контрольной группе (р = 0,000), при этом степень анизоцитоза была наиболее выраженной в группе лиц с АХЗ при инфекционно-воспалительных процессах (табл. 1). Фактор микроцитарной анемии (MAF) у лиц с АХЗ при РА и инфекционно-воспалительных процессах составил в среднем 78,9 ± 2,21 и 69,2 ± 1,96 против 121,1 ± 2,32 в контрольной группе (р = 0,000).
У лиц с анемией хронических заболеваний при инфекционно-воспалительных заболеваниях и при аутоиммунных заболеваниях соединительной ткани (ревматоидный артрит) уровни сывороточного железа, общей железосвязывающей способности и коэффициент насыщения трасферрина были значимо ниже по сравнению с контрольной группой (табл. 2).

Таблица 2. Показатели феррокинетики при анемиях хронических заболеваний различного генеза

Показатель

Контрольная
группа

АХЗ при инфекционно-
воспалительных
процессах

АХЗ при  РА

Значение р

1

2

3

СЖ, мкмоль/л

20.4 ± 1.02

11.1 ± 1.9 *

9.5 ± 1.0 *

р1-2 = 0.000

р1-3 = 0.000

р2-3 = 0.472

ОЖСС, мкмоль/л

65.7 ± 1.83

53.2 ± 4.5 * 

49.7 ± 6.56 * 

р1-2 = 0.000

р1-3 = 0.000

р2-3 = 0.653

ЛЖСС, мкмоль/л

44.5 ± 1.87

42.9 ± 4.38 

38.4 ± 8.02 

р1-2 = 0.734

р1-3 = 0.460

р2-3 = 0.624

КНТ, %

32.3 ± 1.84

14.9 ± 2.73 *

16.7 ± 2.02 * 

р1-2 = 0.000

р1-3 = 0.002

р2-3 = 0.608

СФ, нг/мл

33.55 ± 2.59

178.6 ± 75.52

238.4 ± 64.16

р1-2 = 0.000

р1-3 = 0.000

р2-3 = 0.548

Примечание: * – достоверность различий показателей  по сравнению с показателем контрольной группы

Таким образом, показатели феррокинетики и состояние эритрона при инфекционно-воспалительных заболеваниях и аутоиммунных заболеваниях соединительной ткани демонстрируют функциональный дефицит железа, при котором железо заблокировано в макрофагах, а эритрон испытывает дефицит железа, на что указывает гипохромный, микроцитарный характер анемии.
Результаты исследования иммунного статуса свидетельствуют о том, что у больных с анемией при ревматоидном артрите снижено общее количество CD3+СD19-лимфоцитов в периферической крови за счет популяции CD3+CD4+-клеток по сравнению со здоровыми лицами (р = 0,000). Содержание CD3+CD4+ у больных РА с анемией составило в среднем 40,8 ± 2,46 % и было значимо ниже аналогичного показателя у здоровых лиц – 52,2 ± 1,65 % (р = 0,000). Уровень цитотоксических CD3+CD8+-клеток у больных РА с анемией составил в среднем 27,6 ± 2,82 % и не отличался от такового у практически здоровых лиц (р = 0,667). Иммуннорегуляторный индекс (ИРИ) при этом составил в среднем 1,46 ± 0,05 и был достоверно ниже по сравнению с контрольной группой (р = 0,000). При оценке CD3-CD(16+/56+)-лимфоцитов установлено снижение содержания этой популяции в периферической крови по сравнению со здоровыми лицами (р = 0,009) (табл. 3).

Таблица 3. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови при анемиях хронических заболеваний различного генеза
 

Показатель

Контрольная

АХЗ при РА

АХЗ при инфекционно-
воспалительных
заболеваниях

Значение р

группа

1

2

3

Лейкоциты, ×109/л

6.7 ± 0.31

5.9 ± 0.38 *

6.9 ± 0.28

р1-2 = 0.000

р1-3 = 0.450

р2-3 = 0.000

Лимфоциты, %

34.1 ± 0.82

31.4 ± 2.22

27.7 ± 0.97*

р1-2 = 0.979

р1-3 = 0.000

р2-3 = 0.13

Лимфоциты, ×109/л

2.3 ± 0.09

1.9 ± 0.1*

1.9 ± 0.22

р1-2 = 0.003

р1-3 = 0.083

р2-3 = 0.8

CD3+CD19-, %

73.6 ± 1.22

69.9 ± 1.69

72.7 ± 1.11

р1-2 = 0.072

р1-3 = 0.598

р2-3 = 0.183

CD3+CD19-, ×109/л

1.7 ± 0.06

1.3 ± 0.06*

1.4 ± 0.05*

р1-2 = 0.000

р1-3 = 0.000

р2-3 = 0.527

CD3+CD4+, %

52.2 ± 1.65

40.8 ± 2.46*

44.5 ± 1.27*

р1-2 = 0.000

р1-3 = 0.001

р2-3 = 0.168

CD3+CD4+, ×109/л

1.2 ± 0.07

0.8 ± 0.06*

0.8 ± 0.05*

р1-2 = 0.000

р1-3 = 0.000

р2-3 = 0.954

CD3+CD8+, %

26.3 ± 1.74

27.6 ± 2.82

27.5 ± 1.11

р1-2 = 0.667

р1-3 = 0.613

р2-3 = 0.967

CD3+CD8+, ×109/л

0.6 ± 0.05

0.5 ± 0.04

0.5 ± 0.02

р1-2 = 0.257

р1-3 = 0.178

р2-3 = 0.827

CD3+HLA-DR+, %

3.1 ± 0.9

10.4 ± 1.97*

15 ± 0.62*

р1-2 = 0.000

р1-3 = 0.000

р2-3 = 0.013

CD3+HLA-DR+, ×109/л

0.1 ± 0.01

0.2 ± 0.02*◊

0.3 ± 0.04*◊

р1-2 = 0.000

р1-3 = 0.000

р2-3 = 0.014

CD3-CD16+56+, %

9.8 ± 0.87

6.6 ± 0.6*◊

13.4 ± 0.92*

р1-2 = 0.009

р1-3 = 0.008

р2-3 = 0.000

CD3-CD16+56+, ×109/л

0.2 ± 0.03

0.1 ± 0.01*◊

0.3 ± 0.02

р1-2 = 0.01

р1-3 = 0.474

р2-3 = 0.000

CD3-CD19+, %

9.6 ± 0.65

9.3 ± 0.79

9.0 ± 0.46

р1-2 = 0.734

р1-3 = 0.498

р2-3 = 0.772

CD3-CD19+, ×109/л

0.2 ± 0.04

0.2 ± 0.03

0.2 ± 0.01

р1-2 = 0.473

р1-3 = 0.446

р2-3 = 1.00

ИРИ

1.9 ± 0.08

1.5 ± 0.05*

1.8 ± 0.13

р1-2 = 0.000

р1-3 = 0.678

р2-3 = 0.01

Примечание:    * – достоверность различий показателей  по сравнению с показателем контрольной группы; ◊  – достоверность различий у лиц с АХЗ при РА по сравнению с показателями у лиц с АХЗ при инфекционно-воспалительных   процессах.

У больных с анемией хронических заболеваний при инфекционно-воспалительных процессах отмечался дисбаланс в системе Т-лимфоцитов. При снижении абсолютного количества CD3+CD19--лимфоцитов по сравнению с таковым у здоровых лиц имело место существенное снижение лимфоцитов, экспрессирующих CD4+-антиген, в то время как количество CD3+CD8+-лимфоцитов, так и иммуннорегуляторный индекс значимо не изменялись и не отличались от таковых у здоровых лиц. Абсолютное число CD3-CD(16+/56+)-лимфоцитов у больных с анемией при инфекционно-воспалительных заболеваниях не отличалось значимо от такового у здоровых лиц (табл. 3).

Выраженность иммунного ответа непосредственно связана с активностью различных субпопуляций иммуннокомпетентных клеток. Количество Т-лимфоцитов, экспрессирующих активационный маркер HLA-DR у больных анемией хронических заболеваний при ревматоидном артрите и при инфекционно-воспалительных процессах было повышенным (табл. 3).
Проведенные нами исследования свидетельствуют, что наибольшее увеличение CD3+HLA-DR+-лимфоцитов обнаружено у больных анемией хронических заболеваний при инфекционно-воспалительных процессах, 0,3 ± 0,04 ×109/л против 0,2 ± 0,02 × 109/л у больных анемией хронических заболеваний при ревматоидном артрите (р = 0,014). Увеличенная экспрессия молекул HLA-DR свидетельствует о выраженности и активности воспалительного процесса, и это отличает анемии хронических заболеваний при инфекционно-воспалительных процессах от анемии хронических заболеваний при РА.
При исследовании уровня лимфоцитов выявлено значительное снижение количества Т-лимфоцитов с фенотипом Т-reg-клеток (CD3+CD4+CD25bright, CD127dim-to-neg) у лиц с АХЗ на фоне РА. Содержание Т-reg у больных РА с анемией составило в среднем 1,2 ± 0,08 % и было значимо ниже аналогичного показателя у здоровых лиц – 3,9 ± 0,06 %; р = 0,000 (табл. 4).

Таблица 4. Содержание Т-регуляторных клеток с фенотипом CD3+ CD4+CD25bright, CD127dim-to-neg в периферической крови при анемиях хронических заболеваний различного генеза
 

Показатель Контрольная

группа

 АХЗ при РА АХЗ при инфекционно-
воспалительных
заболеваниях		 Значение р
1 2 3
Лейкоциты, ×109/л 6.7 ± 0.31 5.9 ± 0.38 * 6.9 ± 0.28 р1-2 = 0.000
р1-3 = 0.450
р2-3 = 0.000
Лимфоциты, % 34.1 ± 0.82 31.4 ± 2.22 27.7 ± 0.97* р1-2 = 0.979
р1-3 = 0.000
р2-3 = 0.13
Лимфоциты, ×109/л 2.3 ± 0.09 1.9 ± 0.1* 1.9 ± 0.22 р1-2 = 0.003
р1-3 = 0.083
р2-3 = 0.8
Т-reg CD3+ CD4+CD25bright,
CD127dim-to-neg,%		 3.9 ± 0.06 1.2 ± 0.08*◊ 4.2 ± 0.11* р1-2 = 0.000
р1-3 = 0.000
р2-3 = 0.000
Т-reg CD3+ CD4+CD25bright,
CD127dim-to-neg ×109/л/l 		 0.1 ± 0.002 0.02 ± 0.003*◊ 0.06 ± 0.001 р1-2 = 0.000
р1-3 = 1.000
р2-3 = 0.000

Примечание:    * – достоверность различий показателей  по сравнению с показателем контрольной группы; ◊  – достоверность различий у лиц с АХЗ при РА по сравнению с показателями у лиц с АХЗ при инфекционно-воспалительных   процессах

На современном этапе Т-reg-клетки рассматриваются как основные иммунорегуляторные клетки, способные к супрессии опосредованных Th1- и Th2-лимфоцитами вариантов иммунного ответа [2, 6]. Значимое снижение числа CD3+CD4+CD25bright, CD127dim-to-neg-лимфоцитов у больных с АХЗ при ревматоидном артрите отражает активность иммуновоспалительного процесса при ревматоидном артрите, что сопряжено со снятием или ослаблением сдерживающей функции Т-reg клеток в отношении аутоспецифических клонов Т-клеток.
Имеются данные о роли Т-reg лимфоцитов в развитии аутотолерантности и подавлении избыточной воспалительной реакции при различных аутоиммунных заболеваниях [6, 10]. Полученные нами данные о снижении Т-reg клеток у больных АХЗ на фоне РА свидетельствуют о значимости Т-reg в развитии иммуновоспалительного процесса при РА и формировании анемического синдрома.
Уровень регуляторных Т-лимфоцитов у больных с анемическим синдромом при инфекционно-воспалительных заболеваниях имел тенденцию к повышению, но абсолютное их число существенно не отличалось от такового у здоровых лиц.

ВЫВОДЫ

У лиц, страдающих анемией хронических заболеваний, наблюдаются выраженные изменения со стороны клеточного звена иммунитета, свидетельствующие о наличии дисбаланса в системе Т-клеток в сочетании с подавленным уровнем естественной (опосредуемой NK-клетками) цитотоксичности у больных ревматоидным артритом. При АХЗ на фоне РА существенно снижен уровень регуляторных Т-клеток, играющих важную роль в подавлении избыточной воспалительной реакции и аутотолерантности, что может быть предиктором формирования анемического синдрома.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование не имело спонсорской поддержки.
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.


ЛИТЕРАТУРА

1. Zubrikhina GN, Blindar VN, Matveeva II. The differential diagnostic possibilities in evaluation of iron-deficient condition under anemias. Clinical Laboratory Diagnostics. 2016; 3: 144-149. Russian (Зубрихина Г.Н., Блиндарь В.Н., Матвеева И.И. Дифференциально-диагностические возможности в оценке железодефицитного состояния при анемиях. Клиническая лабораторная диагностика. 2016. №3. С. 144-149.)
2. Kozlovskaya LV, Rameev VV, Sarkisova IA. Pathogenesis and clinical significance of anemia of chronic diseases. Anemia. 2005; 4: 4-10. Russian (Козловская Л.В., Рамеев В.В., Саркисова И.А. Патогенез и клиническое значение анемии хронических заболеваний. Анемия. 2005. № 4. С. 4-10.)
3. Rukavitsin OA. Anemia of chronic diseases: the important aspects of pathogenesis and treatment. Oncohematology. 2016; 1: 37-46. Russian (Рукавицин О.А. Анемия хронических заболеваний: отдельные аспекты патогенеза и пути коррекции. Онкогематология. 2016. № 1. С. 37-46.)
4. Anushenko AO, Gordeeva OB, Potapov AS, Botvinyeva VV, Tsimbalova EG. The role of hepcidin in the development of anemia in children with inflammatory bowel disease. Russian Pediatric Journal. 2015; 3: 14-20. Russian (Анушенко А.О., Гордеева О.Б., Потапов А.С., Ботвиньева В.В., Цимбалова Е.Г. Роль гепсидина в развитии анемии у детей с воспалительными заболеваниями кишечника. Российский педиатрический журнал. 2015. № 3. С. 14-20.)
5. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of Chronic Disease. New. Eng. J. Med. 2005; 352 (10): 1011-1023
6. Nasonov EL, Alexandrova EN, Avdeevа AS, Rubtsov YuP. T-regulatory cells in rheumatoid arthritis. Scientific and Practical Rheumatology. 2014; 4 (52): 430-437. Russian (Насонов Е.Л., Александрова Е.Н., Авдеева А.С., Рубцов Ю.П. Т-регуляторные клетки при ревматоидном артрите.Научно-практическая ревматология. 2014.№ 4 (52). С. 430-437.)
7. Khaydukov SV, Zurotchka AV, Chereshnev VA. Cytometric analysis in clinical immunology. Ekaterinburg: Url department of RAS, 2011. P. 220. Russian ( Хайдуков С.В., Зурочка А.В., Черешнев В.А. Цитометрический анализ в клинической иммунологии. Екатеринбург: УрО РАН, 2011. 220 с.)
8. Liu W, Putnam AL, Xu-Yu Z. CD127 expression inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ T reg cells. J. Exp. Med. 2006; 203 (7): 1701-1711
9. Miyara M, Ito Y, Sakaguchi S. T reg-cell therapies for autoimmune rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2014; 10 (9): 543-551
10. Nasonov EL, Bykovskaya SN. The role of regulatory T-cells in autoimmune rheumatic diseases. Herald of the Russian Academy of Medical Sciences. 2006; 9-10: 74-79. Russian (Насонов Е.Л., Быковская С.Н. Т-регуляторные клетки при аутоиммунных ревматических заболеваниях. Вестник Российской АМН. 2006. № 9-10. С. 74-79.)

Статистика просмотров

Загрузка метрик ...

Ссылки

  • На текущий момент ссылки отсутствуют.